Podwójne podanie dootrzewnowe i dożylne terapii CAR-NK ukierunkowanej na TROP2 z wyłączeniem (KO) receptora TGF-beta 2 (TGFBR2) w przypadku rakowatości otrzewnej związanej z rakiem jelita grubego: badanie fazy 1/2 ("Badanie Chip-CRC")

Kryteria kwalifikowalności

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat lub więcej. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania lub działań niepożądanych związanych ze stosowaniem terapii IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK Cell Therapy + Cetuximab u uczestników z 3 przerzutami do wątroby, >5 przerzutami do płuc lub >8 przerzutami łącznie między wszystkimi miejscami zewnątrzotrzewnowymi, nie będą oni włączeni, nawet w przypadku mierzalnej choroby otrzewnowej. Jeśli uczestnik ma chorobę z przewagą otrzewnową z ≤ 8 całkowitymi przerzutami zewnątrzotrzewnowymi, może zostać włączony według uznania głównego badacza.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki systemowej chemioterapii cytotoksycznej w czasie diagnostycznej laparoskopii (DL)/umieszczenia cewnika dootrzewnowego lub 6 tygodni, jeśli schemat chemioterapii obejmował Bevacizumab. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki systemowej chemioterapii cytotoksycznej w czasie chemioterapii limfodeplecyjnej (LD).
• Uczestnicy muszą być gotowi poddać się DL i umieszczeniu cewnika dootrzewnowego wraz z zaplanowanymi pobraniami płynu otrzewnowego/krwi obwodowej i biopsjami.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową funkcję narządów, zgodnie z definicją w poniższej tabeli. Próbki muszą być pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzoną mikrostatelitowo stabilną (MSS) PM związaną z CRC, która nie nadaje się do radykalnej resekcji (uczestnik uznany za niekwalifikującego się do CRS +/- HIPEC przez chirurga onkologa z doświadczeniem w nowotworach powierzchni otrzewnej) i dla której standardowe radykalne leczenie nie jest już skuteczne (przeszli co najmniej jedną linię standardowej chemioterapii systemowej i/lub są nietolerujący chemioterapii systemowej w opinii ich głównego onkologa medycznego). • Status MSS musi być potwierdzony metodą immunohistochemii (IHC) lub analizy genetycznej opartej na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Uczestnicy z guzami MSI-H nie kwalifikują się. • Uczestnik nigdy nie przeszedł wcześniejszej operacji HIPEC (CRS bez HIPEC jest dopuszczalne) • Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie zakłóca oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, kwalifikują się do tego badania.
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni być w klasie 2B lub lepszej.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): Wpływ terapii CAR NK na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że środki chemioterapii limfodeplecyjnej (LD) oraz inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed włączeniem do badania, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania terapii CAR NK. (Patrz Polityka Oceny Ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich uczestniczek płci żeńskiej, między początkiem miesiączkowania (nawet od 8 roku życia) a 55 rokiem życia, chyba że uczestniczka przedstawia odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:
• Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy). o Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-owarektomii.
• Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, które otrzymały całościową radioterapię miednicy).
• Historia obustronnej podwiązania jajowodów lub innej procedury chirurgicznej sterylizacji.

Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały okres trwania badania i okresu wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego. Więcej szczegółów w Załączniku 1.

• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu również muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania terapii TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK cells.

Kryteria wykluczenia

• W ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, rozpoczynając od wizyty przesiewowej do 4 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego (terapia TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK cell). Jeśli WOCBP ma pozytywny test ciążowy z moczu w ciągu 72 godzin przed podaniem chemioterapii LD, który nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Uczestnicy z guzami zmutowanymi BRAFV600E (określonymi metodą Sekwencjonowania Nowej Generacji, NGS) zostaną wykluczeni.
• Otrzymał systemową terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni od zaplanowanej diagnostycznej laparoskopii (DL)/umieszczenia cewnika dootrzewnowego lub 6 tygodni, jeśli schemat obejmował Bevacizumab. Lub otrzymał chemioterapię systemową dowolnego rodzaju w ciągu 4 tygodni przed czasem chemioterapii limfodeplecyjnej (LD).
• Uczestnicy muszą wyzdrowieć z wszystkich DNP spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej. Uczestnicy z neuropatią, łysieniem lub innymi DNP stopnia ≤2 mogą zostać uznani za kwalifikujących się według uznania głównego badacza. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań interwencji przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
• Otrzymał wcześniejszą radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej (DL). Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z napromienianiem, nie wymagać kortykosteroidów i nie mieć popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowy okres wypłukania jest dozwolony dla radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku choroby nie obejmującej ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem chemioterapii LD. Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie są ograniczone do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej/półpaśca, żółtej febry, wścieklizny, szczepionki Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) i duru brzusznego. Sezonowe szczepionki przeciw grypie i COVID do wstrzykiwań są zazwyczaj szczepionkami z zabitym wirusem i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Obecnie otrzymuje inny środek badawczy lub użył urządzenia badawczego w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą uczestniczyć, pod warunkiem że minęło 6 tygodni od ostatniej dawki poprzedniego środka badawczego.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłej systemowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką LD.
• Wysokowolumenowe przerzuty trzewne zewnątrzotrzewnowe, obejmujące, ale nie ograniczone do, wysokowolumenowych (>3) przerzutów do wątroby, wysokowolumenowych (>5) przerzutów do płuc, przerzutów do OUN (dowolna liczba) i/lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, przerzutów do kości (dowolna liczba) zostaną wykluczone. Wszyscy uczestnicy z >8 całkowitymi przerzutami łącznie między wszystkimi trzewnymi miejscami zewnątrzotrzewnowymi również zostaną wykluczeni. Niskowolumenowe przerzuty do wątroby (≤3) i/lub płuc (≤5), które zostały leczone, nadają się do terapii lokalno-regionalnej i nie stanowią bezpośredniego zagrożenia życia, mogą zostać włączone według uznania głównego badacza, jeśli całkowita liczba trzewnych przerzutów zewnątrzotrzewnowych pozostaje ≤ 8. Osoby z przerzutami do węzłów chłonnych i/lub przerzutami do ściany brzucha podobnie mogą zostać włączone według uznania głównego badacza.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 miesięcy (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) jest dozwolona.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała steroidów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Poważna aktywna infekcja wymagająca dożylnej terapii systemowej.
• Nieuregulowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Uczestnicy z HIV, którzy mają niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 co najmniej 400 komórek/mm3, mogą uczestniczyć.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) nie będące na terapii supresyjnej lub z wykrywalnym mianem wirusa na terapii supresyjnej. Jeśli niewykrywalne miano wirusa na terapii supresyjnej, można uczestniczyć.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, które nie zostało leczone lub wyleczone, lub które jest obecnie leczone z wykrywalnym mianem wirusa. Jeśli wyleczone lub leczone z niewykrywalnym mianem wirusa, można uczestniczyć.
• Znana historia aktywnej gruźlicy (TB).
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać pełny udział uczestnika w badaniu lub nie są w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badacza.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu stałego.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki interwencji badawczej, w tym niewydolność serca III lub IV klasy według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zdarzenie naczyniowo-mózgowe lub arytmia serca związana z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona.
• Przedłużony odstęp QTcF >480 ms.
• Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub uczestnicy narażeni na ciężkie krwawienie. Uczestnik ze znaną zakrzepicą żył głębokich/zatorową płucną, który jest pod odpowiednim leczeniem przeciwzakrzepowym, kwalifikuje się.
• Rozkład radiograficzny choroby, który w opinii badacza nadmiernie zwiększałby ryzyko udziału w tym protokole.
• Aktywne zapalenie otrzewnej lub uchyłków.
• Historia medyczna lub chirurgiczna, która w opinii lekarza prowadzącego sprawiałaby, że uczestnik nie jest odpowiednim kandydatem do terapii dootrzewnowej. Przykładami byłyby chirurgicznie udokumentowane rozległe zrosty wewnątrzotrzewnowe, wcześniejsza operacja HIPEC lub duża ilość płynu puchlinowego.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na terapie biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne).