Somministrazione Duale Di CAR-NK Diretto Contro TROP2 Intraperitoneale E Endovenoso Con Terapia Di Knock Out (KO) Del Recettore TGF-Beta 2 (TGFBR2) Per La Carcinomatosi Peritoneale Correlata Al Cancro Colorettale: Uno Studio Di Fase 1/2 ("Studio Chip-CRC")

Criteri di eleggibilità

• I soggetti devono avere 18 anni o più. Poiché attualmente non sono disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso della terapia con cellule NK CAR TROP2/IL-15 TGFBR2 KO IP/IV + Cetuximab nei partecipanti con 3 metastasi epatiche, >5 metastasi polmonari, o >8 metastasi combinate tra tutti i siti extraperitoneali non saranno inclusi anche in presenza di malattia peritoneale misurabile. Se un partecipante ha una malattia a predominanza peritoneale con ≤ 8 metastasi extraperitoneali totali, può essere incluso a discrezione del PI.
• I soggetti devono essere a distanza di almeno 4 settimane dall'ultima dose di chemioterapia citotossica sistemica al momento della laparoscopia diagnostica (DL)/posizionamento del catetere IP o 6 settimane se il regime chemioterapico includeva Bevacizumab. I partecipanti devono essere a distanza di almeno 4 settimane dall'ultima dose di chemioterapia citotossica sistemica al momento della chemioterapia di linfodeplezione (LD).
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a DL e posizionamento del catetere IP insieme a prelievi programmati di liquido peritoneale/sangue periferico e biopsie.
• I soggetti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito nella seguente tabella. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• I partecipanti devono avere una PM correlata a CRC MSS (microsatellite stabile) confermata istologicamente che non è suscettibile di resezione curativa (il partecipante determinato non essere candidato per CRS +/- HIPEC dall'oncologo chirurgico con esperienza in neoplasie della superficie peritoneale) e per la quale il trattamento curativo standard non è più efficace (hanno progredito attraverso almeno una linea di chemioterapia sistemica standard e/o sono intolleranti alla chemioterapia sistemica secondo l'opinione del loro oncologo medico primario). • Lo stato MSS deve essere confermato mediante analisi genetica basata su immunoistochimica (IHC) o reazione a catena della polimerasi (PCR). I partecipanti con tumori MSI-H non sono eleggibili. • Il partecipante non deve aver mai subito un'operazione HIPEC precedente (CRS senza HIPEC è OK) • I partecipanti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non interferisce con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di cardiopatia, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i partecipanti dovrebbero essere di classe 2B o migliore.
• Donne in età fertile (WOCBP): Gli effetti della terapia CAR NK sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti di chemioterapia di linfodeplezione (LD) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione della terapia CAR NK. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'esordio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni a meno che la partecipante presenti un fattore escludente applicabile che può essere uno dei seguenti:
• Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi). o Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (Ormone Follicolo-Stimolante ed Estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto Radioterapia Pelvica Totale).
• Storia di legatura delle tube bilaterale o altro procedimento di sterilizzazione chirurgica.

I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), Dispositivo intrauterino (IUD), Legatura delle tube o isterectomia, Soggetto/Partner post vasectomia, Contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata dello studio e il periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Vedere Appendice 1 per maggiori dettagli.

• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione della terapia con cellule NK CAR TROP2/IL-15 TGFBR2 KO.

Criteri di esclusione

• In gravidanza, allattamento, o aspettativa di concepimento entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale (terapia con cellule NK CAR TROP2/IL-15 TGFBR2 KO). Se una WOCBP ha un test di gravidanza urinario positivo entro 72 ore prima della somministrazione della chemioterapia LD che non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
• I partecipanti con tumori mutati BRAFV600E (determinati mediante sequenziamento di nuova generazione, NGS) saranno esclusi.
• Ha ricevuto terapia anti-cancro sistemica entro 4 settimane dalla laparoscopia diagnostica (DL)/posizionamento del catetere IP programmata o 6 settimane se il regime includeva Bevacizumab. Oppure ha ricevuto chemioterapia sistemica di qualsiasi tipo entro 4 settimane prima del momento della chemioterapia di linfodeplezione (LD).
• I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli EA dovuti a terapie precedenti fino a Grado ≤1 o linea di base. I partecipanti con neuropatia di Grado ≤2, alopecia, o altri EA possono essere considerati eleggibili a discrezione del PI. Se un partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento dello studio.
• Ha ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio (DL). I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. Un washout di 1 settimana è permesso per radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattia non del sistema nervoso centrale (SNC).
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio della chemioterapia LD. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) e vaccini tifoide. I vaccini stagionali per influenza e COVID per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono permessi; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono permessi.
• Sta attualmente ricevendo un altro agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 6 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti che hanno entrato nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano passate 6 settimane dall'ultima dose dell'agente sperimentale precedente.
• Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio superiore a 10mg giornalieri di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose LD.
• Metastasi viscerali extraperitoneali ad alto volume da includere ma non limitate a, metastasi epatiche ad alto volume (>3), metastasi polmonari ad alto volume (>5), metastasi del SNC (qualsiasi numero) e/o meningite carcinomatosa, metastasi ossee (qualsiasi numero) saranno escluse. Qualsiasi partecipante con >8 metastasi totali combinate tra tutti i siti viscerali extraperitoneali sarà anche escluso. Metastasi epatiche a basso volume (≤3) e/o polmonari (≤5) che sono state trattate, sono suscettibili di terapia locoregionale e non sono una minaccia immediata per la vita possono essere incluse a discrezione del PI se il numero totale di metastasi viscerali extraperitoneali rimane ≤ 8. Individui con metastasi linfonodali e/o metastasi della parete addominale similmente possono essere inclusi a discrezione del PI.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 mesi (es. con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi, o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è permessa.
• Storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite/malattia polmonare interstiziale.
• Infezione attiva grave che richiede terapia sistemica endovenosa.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllata. Partecipanti con HIV che hanno una carica virale non rilevabile e un conteggio CD4 di almeno 400 cellule/mm3 possono partecipare.
• Virus dell'epatite B (HBV) noto non in terapia soppressiva o con carica virale rilevabile in terapia soppressiva. Se carica virale non rilevabile in terapia soppressiva, OK partecipare.
• Virus dell'epatite C noto che non è stato trattato o curato, o che è attualmente in trattamento con carica virale rilevabile. Se curato o in trattamento con carica virale non rilevabile, OK partecipare.
• Storia nota di tubercolosi (TB) attiva.
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel miglior interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dell'investigatore curante.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Ha subito trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare, o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: aritmia controllata medicamente sarebbe permessa.
• Intervallo QTcF prolungato >480 ms.
• Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. Soggetti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare nota che sono sotto appropriato trattamento anticoagulante sono eleggibili.
• Distribuzione radiografica della malattia che secondo l'opinione dell'investigatore comporterebbe un rischio eccessivo alla partecipazione a questo protocollo.
• Peritonite attiva o diverticolite.
• Storia medica o chirurgica che secondo l'opinione del medico curante renderebbe il soggetto non un candidato adatto per terapia intraperitoneale. Esempi includerebbero aderenze intraperitoneali estese documentate chirurgicamente, precedente operazione HIPEC, o ascite di grande volume.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità con terapie biologiche (es. anticorpi monoclonali).