Administração Dupla de CAR-NK Dirigida a TROP2 Intraperitoneal e Intravenosa com Terapia de Knock Out (KO) do Receptor 2 de TGF-Beta (TGFBR2) para Carcinomatose Peritoneal Relacionada ao Cancro Colorectal: Um Ensaio de Fase 1/2 ("Chip-CRC Trial")

Critérios de Elegibilidade

• Os participantes devem ter 18 anos ou mais. Como não existem atualmente dados de dosagem ou de eventos adversos sobre o uso da Terapia com Células NK CAR/IL-15 TGFBR2 KO IP/IV TROP2 + Cetuximab em participantes com 3 metástases hepáticas, >5 metástases pulmonares, ou >8 metástases combinadas entre todos os locais extraperitoneais, estes não serão incluídos, mesmo na presença de doença peritoneal mensurável. Se um participante tiver doença predominantemente peritoneal com ≤ 8 metástases extraperitoneais totais, pode ser incluído a critério do Investigador Principal (PI).
• Os participantes devem estar pelo menos 4 semanas após a última dose de quimioterapia citotóxica sistémica no momento da laparoscopia diagnóstica (DL)/colocação do cateter IP, ou 6 semanas se o regime de quimioterapia incluiu Bevacizumab. Os participantes devem estar pelo menos 4 semanas após a última dose de quimioterapia citotóxica sistémica no momento da quimioterapia de linfodepleção (LD).
• Os participantes devem estar dispostos a submeter-se à DL e colocação do cateter IP, juntamente com colheitas programadas de líquido peritoneal/sangue periférico e biópsias.
• Os participantes devem ter função orgânica adequada, conforme definido na tabela seguinte. As amostras devem ser colhidas dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter PM relacionada com CCR MSS (microsatélite estável) confirmada histologicamente, que não seja passível de ressecção curativa (participante considerado não candidato a CRS +/- HIPEC por oncologista cirúrgico com experiência em neoplasias da superfície peritoneal) e para a qual o tratamento curativo padrão já não é eficaz (progrediram após pelo menos uma linha de quimioterapia sistémica padrão e/ou são intolerantes à quimioterapia sistémica na opinião do seu oncologista médico principal). • O estado MSS deve ser confirmado por imuno-histoquímica (IHC) ou análise genética baseada em reação em cadeia da polimerase (PCR). Participantes com tumores MSI-H não são elegíveis. • O participante nunca deve ter sido submetido a uma operação HIPEC anterior (CRS sem HIPEC é aceitável) • Participantes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante, cuja história natural ou tratamento não interfira com a avaliação de segurança ou eficácia do regime em investigação, são elegíveis para este ensaio.
• Participantes com historial conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA). Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser classe 2B ou melhor.
• Mulheres em idade fértil (WOCBP): Os efeitos da terapia com Células NK CAR no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de quimioterapia de linfodepleção (LD), bem como outros agentes terapêuticos usados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão da administração da terapia com Células NK CAR. (Consultar a Política de Avaliação da Gravidez, Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:
• Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥ 12 meses consecutivos). o Historial de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em valores menopáusicos, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
• Historial de ligadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

Os métodos aprovados de contraceção são os seguintes: Contraceção hormonal (ex. pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Ligadura tubária ou histerectomia, Participante/Parceiro pós-vasectomia, Contracetivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e do período de washout do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente. Consulte o Apêndice 1 para mais detalhes.

• Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão da administração da terapia com células TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK.

Critérios de Exclusão

• Grávidas, a amamentar, ou a planear engravidar durante a duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 4 meses após a última dose do tratamento do ensaio (terapia com células TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK). Se uma WOCBP tiver um teste de gravidez na urina positivo nas 72 horas anteriores à administração da quimioterapia LD que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
• Participantes com tumores com mutação BRAFV600E (determinada por Sequenciação de Nova Geração, NGS) serão excluídos.
• Ter recebido terapia anti-cancerígena sistémica dentro de 4 semanas da laparoscopia diagnóstica (DL)/colocação do cateter IP programada, ou 6 semanas se o regime incluiu Bevacizumab. Ou ter recebido quimioterapia sistémica de qualquer tipo dentro de 4 semanas antes do momento da sua quimioterapia de linfodepleção (LD).
• Os participantes devem ter recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para Grau ≤1 ou linha de base. Participantes com neuropatia, alopecia ou outros EAs de Grau ≤2 podem ser considerados elegíveis a critério do PI. Se um participante recebeu cirurgia maior, deve ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Ter recebido radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo (DL). Os participantes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonite por radiação. É permitido um período de washout de 1 semana para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doença não do sistema nervoso central (SNC).
• Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início da quimioterapia LD. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, papeira, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacinas contra a febre tifoide. As vacinas sazonais contra a gripe e COVID para injeção são geralmente vacinas de vírus inativado e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (ex. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Estar atualmente a receber outro agente em investigação ou ter usado um dispositivo em investigação dentro de 6 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Participantes que tenham entrado na fase de seguimento de um estudo de investigação podem participar desde que tenham passado 6 semanas após a última dose do agente de investigação anterior.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou receber terapia sistémica crónica com esteroides (em dosagem superior a 10mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de LD.
• Metástases viscerais extraperitoneais de alto volume, incluindo, mas não limitadas a, metástases hepáticas de alto volume (>3), metástases pulmonares de alto volume (>5), metástases do SNC (qualquer número) e/ou meningite carcinomatosa, metástases ósseas (qualquer número) serão excluídas. Qualquer participante com >8 metástases totais combinadas entre todos os locais viscerais extraperitoneais também será excluído. Metástases hepáticas (≤3) e/ou pulmonares (≤5) de baixo volume que tenham sido tratadas, sejam passíveis de terapia locorregional e não constituam uma ameaça imediata à vida podem ser incluídas a critério do PI se o número total de metástases viscerais extraperitoneais permanecer ≤ 8. Indivíduos com metástases ganglionares e/ou metástases da parede abdominal podem, da mesma forma, ser incluídos a critério do PI.
• Doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 meses (ex. com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.
• Historial de doença pulmonar intersticial que tenha exigido esteroides ou ter pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Infeção ativa grave que exija terapia sistémica intravenosa.
• Infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) não controlada. Participantes com VIH que tenham uma carga viral indetetável e uma contagem de CD4 de pelo menos 400 células/mm3 podem participar.
• Vírus da Hepatite B (VHB) conhecido, não em terapia supressora ou com carga viral detetável em terapia supressora. Se carga viral indetetável em terapia supressora, pode participar.
• Vírus da Hepatite C conhecido que não tenha sido tratado ou curado, ou que esteja atualmente em tratamento com carga viral detetável. Se curado ou em tratamento com carga viral indetetável, pode participar.
• Historial conhecido de Tuberculose (TB) ativa.
• Historial ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anomalias laboratoriais que possam confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do estudo, ou não serem do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador tratante.
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfiram com a cooperação com os requisitos do ensaio.
• Ter tido transplante de tecido/órgão sólido alogénico.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, angina instável, enfarte do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Nota: arritmia controlada medicamente seria permitida.
• Intervalo QTcF prolongado para >480 ms.
• Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou sujeitos em risco de hemorragia grave. Sujeitos com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecidas que estejam sob tratamento anticoagulante adequado são elegíveis.
• Distribuição radiográfica da doença que, na opinião do investigador, implicaria risco excessivo para a participação neste protocolo.
• Peritonite ou diverticulite ativas.
• Historial médico ou cirúrgico que, na opinião do médico tratante, torne o sujeito não um candidato adequado para terapia intraperitoneal. Exemplos incluiriam aderências intraperitoneais extensas documentadas cirurgicamente, operação HIPEC prévia ou ascite de grande volume.
• Historial de reação de hipersensibilidade grave com terapias biológicas (ex. anticorpos monoclonais).