Dobbel administrering av intraperitoneal og intravenøs TROP2-retter CAR-NK med TGF-beta reseptor 2 (TGFBR2) knockout (KO) terapi for kolorektalkreft-relatert peritoneal karcinomatose: En fase 1/2-studie ("Chip-CRC-studien")

Kvalifikasjonskriterier

• Deltakere må være 18 år eller eldre. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapi + Cetuximab hos deltakere, vil ikke deltakere med 3 levermetastaser, >5 lunge metastaser, eller >8 metastaser kombinert mellom alle ekstraperitoneale steder inkluderes, selv ved målbart peritonealt sykdomsforløp. Hvis en deltaker har peritonealt-dominant sykdom med ≤ 8 totale ekstraperitoneale metastaser, kan de inkluderes etter forskerens skjønn.
• Deltakere må være minst 4 uker fra siste dose systemisk cytotoksisk kjemoterapi ved tiden for diagnostisk laparoskopi (DL)/IP-kateterplassering, eller 6 uker hvis kjemoterapiregimet inkluderte Bevacizumab. Deltakere må være minst 4 uker fra siste dose systemisk cytotoksisk kjemoterapi ved tiden for lymfodepleterende (LD) kjemoterapi.
• Deltakere må være villige til å gjennomgå DL og IP-kateterplassering sammen med planlagte peritoneale væske-/perifere blodprøver og biopsier.
• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell. Prøver må samles inn innen 10 dager før start av studiebehandling.
• Deltakere må ha histologisk bekreftet mikro satellitt stabil (MSS) CRC-relatert PM som ikke er egnet for kurativ reseksjon (deltaker vurdert som ikke kandidat for CRS +/- HIPEC av kirurgisk onkolog med ekspertise i peritoneale overflatemaligniteter) og der standard kurativ behandling ikke lenger er effektiv (de har progrediert gjennom minst én linje standard systemisk kjemoterapi og/eller er intolerante for systemisk kjemoterapi etter deres primærmedisinske onkologs mening). • MSS-status må bekreftes enten ved immunhistokjemi (IHC) eller polymerase chain reaction (PCR)-basert genetisk analyse. Deltakere med MSI-H-tumorer er ikke kvalifisert. • Deltaker må aldri ha gjennomgått en tidligere HIPEC-operasjon (CRS uten HIPEC er OK) • Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige historie eller behandling ikke forstyrrer sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av det undersøkende regimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør deltakere være klasse 2B eller bedre.
• Kvinner i fruktbar alder (WOCBP): Effektene av CAR NK-terapi på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi lymfodepleterende (LD) kjemoterapimidler samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studieopptak og for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført CAR NK-terapigiving. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom menarkes start (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre deltakeren har en aktuell ekskluderingsfaktor som kan være en av følgende:
• Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder). o Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
• Ovarialsvikt (Folikkelstimulerende hormon og estradiol i menopausal område, som har mottatt hel bekkenstråleterapi).
• Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Intrauterint spiral (IUD), Tubal ligasjon eller hysterektomi, Deltaker/Partner post vasektomi, Implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer plus spermidid. Ikke å delta i seksuell aktivitet for hele studiens varighet og legemiddelutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Se Vedlegg 1 for flere detaljer.

• Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke adekvat prevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen, og 4 måneder etter fullført TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapigiving.

Eksklusjonskriterier

• Gravid, ammende, eller forventer å bli gravid innen prosjektert varighet av studien, fra screeningbesøket gjennom 4 måneder etter siste dose studiemedisin (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapi). Hvis en WOCBP har en positiv urin graviditetstest innen 72 timer før administrering av LD-kjemoterapi som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum graviditetstest være påkrevd.
• Deltakere med BRAFV600E-mutert tumorer (bestemt ved Next Generation Sequencing, NGS) vil bli ekskludert.
• Har mottatt systemisk anti-kreftterapi innen 4 uker av planlagt diagnostisk laparoskopi (DL)/IP-kateterplassering eller 6 uker hvis regimet inkluderte Bevacizumab. Eller har mottatt systemisk kjemoterapi av noe slag innen 4 uker før tiden for deres lymfodepleterende (LD) kjemoterapi.
• Deltakere må ha kommet seg fra alle AEs grunnet tidligere terapier til Grad ≤1 eller basislinje. Deltakere med Grad ≤2 nevropati, alopecia, eller andre AEs kan anses som kvalifisert etter forskerens skjønn. Hvis en deltaker mottok større kirurgi, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før start av studiebehandling.
• Har mottatt tidligere stråleterapi innen 2 uker av start av studieintervensjon (DL). Deltakere må ha kommet seg fra alle strålerelaterte toksisiteter, ikke kreve kortikosteroider, og ikke ha hatt strålepneumonitt. En 1-ukers utvaskingsperiode er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med stråleterapi) til ikke-sentralnervøst system (CNS) sykdom.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før initiering av LD-kjemoterapi. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gulfeber, rabies, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG), og tyfoidvaksiner. Sesonginfluensa og COVID-vaksiner for injeksjon er generelt drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) levende attenuert vaksiner og er ikke tillatt.
• Mottar for tiden et annet undersøkende middel eller har brukt et undersøkende apparat innen 6 uker før første dose studieintervensjon. Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkende studie kan delta så lenge det har vært 6 uker etter siste dose av det forrige undersøkende middelet.
• Diagnose av immundefekt eller mottar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som overstiger 10mg daglig av prednisonekvivalent) eller enhver annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før første dose LD.
• Høyvolum ekstra-peritoneale viscerale metastaser inkludert, men ikke begrenset til, høyt volum (>3) levermetastaser, høyt volum (>5) lunge metastaser, CNS-metastaser (uansett antall) og/eller karcinomatøs meningitt, beinmetastaser (uansett antall) vil bli ekskludert. Enhver deltaker med >8 totale metastaser kombinert mellom alle viscerale ekstraperitoneale steder vil også bli ekskludert. Lavt volum lever (≤3) og/eller lunge (≤5) metastaser som har blitt behandlet, er egnet for lokoregional terapi, og ikke er en umiddelbar trussel mot livet, kan inkluderes etter forskerens skjønn hvis det totale antallet viscerale ekstraperitoneale metastaser forblir ≤ 8. Individer med nodale metastaser og/eller bukveggsmetastaser kan på samme måte inkluderes etter forskerens skjønn.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider, eller immunosuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) er tillatt.
• Historie med interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Alvorlig aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.
• Ukontrollert Human Immunodeficiency Virus (HIV) infeksjon. Deltakere med HIV som har en umålelig viral last og et CD4-tall på minst 400 celler/mm3 kan delta.
• Kjent Hepatitis B Virus (HBV) ikke på suppresjonsterapi eller med målebar viral last på suppresjonsterapi. Hvis umålelig viral last på suppresjonsterapi, OK å delta.
• Kjent Hepatitis C Virus som ikke har blitt behandlet eller kurert, eller som for tiden behandles med en målebar viral last. Hvis kurert eller behandles med en umålelig viral last, OK å delta.
• Kjent historie med aktiv Tuberkulose (TB).
• Historie eller nåværende tegn på enhver tilstand, terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
• Kjent psykisk lidelse eller substansmisbruksforstyrrelser som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav.
• Har hatt allogen vev/solid organtransplantasjon.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose studieintervensjon, inkludert New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær hendelse, eller hjerterytmeforstyrrelse assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.
• Forlenget QTcF-intervall til >480 ms.
• Blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller deltakere i risiko for alvorlig blødning. Deltaker med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er under passende antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert.
• Radiografisk distribusjon av sykdom som etter forskerens mening vil påføre overdreven risiko for deltakelse i denne protokollen.
• Aktiv peritonitt eller divertikulitt.
• Medisinsk eller kirurgisk historie som etter behandlende leges mening vil gjøre deltakeren uegnet for intraperitoneal terapi. Eksempler vil inkludere kirurgisk dokumenterte omfattende intraperitoneale adhesjoner, tidligere HIPEC-operasjon, eller stort volum ascites.
• Historie med alvorlig hypersensitivitetsreaksjon med biologiske terapier (f.eks. monoklonale antistoffer).