Двойное введение интраперитонеальной и внутривенной CAR-NK-терапии, направленной на TROP2, с нокаутом рецептора TGF-бета 2 (TGFBR2) для колоректального рака с перитонеальной карциноматозом: исследование фазы 1/2 ("Исследование Chip-CRC")

Критерии отбора

• Участники должны быть в возрасте 18 лет и старше. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях при применении IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеточной терапии + Цетуксимаб у участников, 3 метастаза в печени, >5 метастазов в легких или >8 метастазов в совокупности между всеми внебрюшинными участками не будут включены, даже при наличии измеримого перитонеального заболевания. Если у участника преобладает перитонеальное заболевание с ≤8 общим количеством внебрюшинных метастазов, он может быть включен по усмотрению главного исследователя.
• Участники должны находиться не менее 4 недель с момента последней дозы системной цитотоксической химиотерапии на момент диагностической лапароскопии (ДЛ)/установки внутрибрюшинного катетера или 6 недель, если схема химиотерапии включала Бевацизумаб. Участники должны находиться не менее 4 недель с момента последней дозы системной цитотоксической химиотерапии на момент проведения лимфодеплеционной (ЛД) химиотерапии.
• Участники должны быть готовы пройти ДЛ и установку внутрибрюшинного катетера, а также плановые заборы перитонеальной жидкости/периферической крови и биопсии.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала лечения в исследовании.
• Участники должны иметь гистологически подтвержденный микросателлитно-стабильный (MSS) PM, связанный с колоректальным раком, который не подлежит радикальной резекции (участник признан непригодным для CRS +/- HIPEC хирургом-онкологом, специализирующимся на перитонеальных поверхностных злокачественных новообразованиях), и для которого стандартное радикальное лечение больше не эффективно (они прошли как минимум одну линию стандартной системной химиотерапии и/или не переносят системную химиотерапию по мнению их основного медицинского онколога). • Статус MSS должен быть подтвержден либо иммуногистохимией (ИГХ), либо генетическим анализом на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Участники с MSI-H опухолями не имеют права. • Участник никогда не должен был проходить предыдущую операцию HIPEC (CRS без HIPEC допустима). • Участники с предыдущим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественное течение или лечение которого не мешает оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны быть класса 2B или лучше.
• Женщины детородного возраста (ЖДВ): Влияние CAR NK-терапии на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что лимфодеплеционные (ЛД) химиотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до входа в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения CAR NK-терапии. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это включает всех женщин-участниц, от начала менструаций (начиная с 8 лет) и до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:
• Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев). • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
• Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, которые получили лучевую терапию всего таза).
• Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

Одобренные методы контрацепции следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у участника/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы плюс спермицид. Воздержание от половой активности в течение всего периода исследования и периода выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Подробнее см. Приложение 1.

• Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеточной терапии.

Критерии исключения

• Беременность, кормление грудью или планирование беременности в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с визита скрининга и до 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-клеточная терапия). Если у ЖДВ положительный тест на беременность по моче в течение 72 часов до введения ЛД химиотерапии, который не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность по сыворотке.
• Участники с мутацией BRAFV600E в опухолях (определяется секвенированием следующего поколения, NGS) будут исключены.
• Получали системную противоопухолевую терапию в течение 4 недель до запланированной диагностической лапароскопии (ДЛ)/установки внутрибрюшинного катетера или 6 недель, если схема включала Бевацизумаб. Или получали системную химиотерапию любого вида в течение 4 недель до проведения лимфодеплеционной (ЛД) химиотерапии.
• Участники должны были восстановиться от всех НЯ, связанных с предыдущими терапиями, до степени ≤1 или исходного уровня. Участники с нейропатией, алопецией или другими НЯ степени ≤2 могут быть признаны подходящими по усмотрению главного исследователя. Если участник перенес серьезную операцию, он должен был адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала лечения в исследовании.
• Получали предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого вмешательства (ДЛ). Участники должны были восстановиться от всех связанных с облучением токсичностей, не требовать кортикостероидов и не иметь лучевого пневмонита. Период вымывания в 1 неделю разрешен для паллиативного облучения (≤2 недели лучевой терапии) по поводу заболевания вне центральной нервной системы (ЦНС).
• Получали живую вакцину в течение 30 дней до начала ЛД химиотерапии. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и тифозные вакцины. Сезонные гриппозные и COVID вакцины для инъекций обычно являются инактивированными вирусными вакцинами и разрешены; однако интраназальные гриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• В настоящее время получает другой исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 6 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники, которые вошли в фазу наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать при условии, что прошло 6 недель после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в день в пересчете на преднизолон) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы ЛД.
• Метастазы с большим объемом во внебрюшинные висцеральные органы, включая, но не ограничиваясь, большой объем (>3) метастазов в печени, большой объем (>5) метастазов в легких, метастазы в ЦНС (любое количество) и/или карциноматозный менингит, метастазы в кости (любое количество) будут исключены. Любые участники с >8 общим количеством метастазов в совокупности между всеми висцеральными внебрюшинными участками также будут исключены. Метастазы с малым объемом в печени (≤3) и/или легких (≤5), которые были пролечены, поддаются локорегиональной терапии и не представляют непосредственной угрозы для жизни, могут быть включены по усмотрению главного исследователя, если общее количество висцеральных внебрюшинных метастазов остается ≤8. Лица с метастазами в лимфатические узлы и/или метастазами в брюшную стенку аналогично могут быть включены по усмотрению главного исследователя.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 месяцев (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т.д.) разрешена.
• Анамнез интерстициального заболевания легких, которое требовало стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Серьезная активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии.
• Не контролируемая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Участники с ВИЧ, у которых неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 не менее 400 клеток/мм3, могут участвовать.
• Известная инфекция вируса гепатита B (HBV), не получающая супрессивную терапию, или с определяемой вирусной нагрузкой на супрессивной терапии. Если вирусная нагрузка неопределяема на супрессивной терапии, можно участвовать.
• Известная инфекция вируса гепатита C, которая не была пролечена или излечена, или которая в настоящее время лечится с определяемой вирусной нагрузкой. Если излечена или лечится с неопределяемой вирусной нагрузкой, можно участвовать.
• Известный анамнез активного туберкулеза (ТБ).
• Анамнез или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторных аномалий, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые будут мешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Имел аллотрансплантацию ткани/твердого органа.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев с первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по NYHA, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание: медикаментозно контролируемая аритмия была бы разрешена.
• Удлиненный интервал QTcF >480 мс.
• Кровотечения или тромботические расстройства или субъекты с риском тяжелого кровоизлияния. Субъекты с известным тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, которые находятся на соответствующей антикоагулянтной терапии, имеют право.
• Радиографическое распределение заболевания, которое, по мнению исследователя, создаст чрезмерный риск для участия в этом протоколе.
• Активный перитонит или дивертикулит.
• Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает субъекта непригодным кандидатом для внутрибрюшинной терапии. Примерами могут быть хирургически документированные обширные внутрибрюшинные спайки, предыдущая операция HIPEC или большой объем асцита.
• Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности на биологические терапии (например, моноклональные антитела).