Administration double intrapéritonéale et intraveineuse de CAR-NK dirigé contre TROP2 avec thérapie par invalidation (KO) du récepteur 2 du TGF-bêta (TGFBR2) pour la carcinomatose péritonéale liée au cancer colorectal : un essai de phase 1/2 ("Essai Chip-CRC")

Critères d'éligibilité

• Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus. Parce qu'aucune donnée de dosage ou d'événement indésirable n'est actuellement disponible sur l'utilisation de la thérapie cellulaire IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK + Cétuximab chez les participants, les métastases hépatiques >3, les métastases pulmonaires >5, ou >8 métastases combinées entre tous les sites extra-péritonéaux ne seront pas incluses même en cas de maladie péritonéale mesurable. Si un participant a une maladie à prédominance péritonéale avec ≤ 8 métastases extra-péritonéales totales, il peut être inclus à la discrétion de l'investigateur principal.
• Les sujets doivent être à au moins 4 semaines de leur dernière dose de chimiothérapie cytotoxique systémique au moment de leur laparoscopie diagnostique (DL)/pose de cathéter IP ou 6 semaines si le régime de chimiothérapie incluait du Bévacizumab. Les participants doivent être à au moins 4 semaines de leur dernière dose de chimiothérapie cytotoxique systémique au moment de leur chimiothérapie de lymphodéplétion (LD).
• Les sujets doivent être disposés à subir une DL et une pose de cathéter IP ainsi que des prélèvements programmés de liquide péritonéal/sang périphérique et des biopsies.
• Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate comme défini dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Les participants doivent avoir une PM liée au CCR MSS confirmée histologiquement qui n'est pas accessible à une résection curative (participant jugé non éligible pour une CRS +/- HIPEC par un oncologue chirurgical expert en tumeurs péritonéales) et pour laquelle le traitement curatif standard n'est plus efficace (ils ont progressé après au moins une ligne de chimiothérapie systémique standard et/ou sont intolérants à la chimiothérapie systémique selon l'avis de leur oncologue médical principal). • Le statut MSS doit être confirmé soit par immunohistochimie (IHC) soit par analyse génétique basée sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les participants avec des tumeurs MSI-H ne sont pas éligibles. • Le participant ne doit jamais avoir subi d'opération HIPEC antérieure (une CRS sans HIPEC est acceptable). • Les participants avec une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'interfère pas avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : Les effets de la thérapie CAR NK sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents de chimiothérapie de lymphodéplétion (LD) ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude et 4 mois après l'achèvement de l'administration de la thérapie CAR NK. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :
• Post-ménopausée (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs). o Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
• Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pour la durée totale de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Voir l'annexe 1 pour plus de détails.

• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pour la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après l'achèvement de l'administration de la thérapie cellulaire TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK.

Critères d'exclusion

• Enceinte, allaitante, ou prévoyant de concevoir dans la durée projetée de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement expérimental (thérapie cellulaire TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK). Si une WOCBP a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'administration de la chimiothérapie LD qui ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
• Les participants avec des tumeurs mutées BRAFV600E (déterminé par séquençage de nouvelle génération, NGS) seront exclus.
• A reçu une thérapie anti-cancéreuse systémique dans les 4 semaines précédant leur laparoscopie diagnostique (DL)/pose de cathéter IP programmée ou 6 semaines si le régime incluait du Bévacizumab. Ou a reçu une chimiothérapie systémique de toute nature dans les 4 semaines précédant le moment de leur chimiothérapie de lymphodéplétion (LD).
• Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus aux thérapies précédentes jusqu'au grade ≤1 ou au niveau de base. Les participants avec une neuropathie de grade ≤2, une alopécie, ou d'autres EI peuvent être jugés éligibles à la discrétion de l'IP. Si un participant a subi une chirurgie majeure, il doit avoir récupéré adéquatement de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude (DL). Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas nécessiter de corticostéroïdes, et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un washout d'une semaine est permis pour la radiothérapie palliative (≤2 semaines de radiothérapie) pour une maladie non du système nerveux central (SNC).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'initiation de la chimiothérapie LD. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais ne sont pas limités à : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG), et vaccins typhoïdiques. Les vaccins saisonniers contre la grippe et le COVID pour injection sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Reçoit actuellement un autre agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 6 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant que 6 semaines se sont écoulées après la dernière dose de l'agent d'investigation précédent.
• Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement systémique chronique aux stéroïdes (à une dose dépassant 10 mg quotidien d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose LD.
• Métastases viscérales extra-péritonéales à haut volume incluant mais non limitées à, métastases hépatiques à haut volume (>3), métastases pulmonaires à haut volume (>5), métastases du SNC (quel que soit le nombre) et/ou méningite carcinomateuse, métastases osseuses (quel que soit le nombre) seront exclues. Tout participant avec >8 métastases totales combinées entre tous les sites viscéraux extra-péritonéaux sera également exclu. Des métastases hépatiques à faible volume (≤3) et/ou pulmonaires (≤5) qui ont été traitées, sont accessibles à une thérapie locorégionale, et ne constituent pas une menace immédiate pour la vie peuvent être incluses à la discrétion de l'IP si le nombre total de métastases viscérales extra-péritonéales reste ≤ 8. Les individus avec des métastases ganglionnaires et/ou des métastases de la paroi abdominale peuvent de même être inclus à la discrétion de l'IP.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes, ou médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple thyroxine, insuline, ou thérapie de remplacement par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) est autorisé.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Infection active grave nécessitant une thérapie systémique intraveineuse.
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlée. Les participants vivant avec le VIH qui ont une charge virale indétectable et un compte CD4 d'au moins 400 cellules/mm3 peuvent participer.
• Virus de l'hépatite B (VHB) connu non sous thérapie suppressante ou avec charge virale détectable sous thérapie suppressante. Si charge virale indétectable sous thérapie suppressante, OK pour participer.
• Virus de l'hépatite C (VHC) connu qui n'a pas été traité ou guéri, ou qui est actuellement sous traitement avec une charge virale détectable. Si guéri ou sous traitement avec une charge virale indétectable, OK pour participer.
• Antécédents connus de tuberculose (TB) active.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie, ou anomalies de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pour toute la durée de l'étude, ou ne sont pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• Troubles psychiatriques ou d'abus de substances connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
• A subi une transplantation de tissu/organe solide allogénique.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, incluant insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angine instable, infarctus du myocarde, événement cérébrovasculaire, ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Note : une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
• Intervalle QTcF prolongé >480 ms.
• Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Les sujets avec une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire connue qui sont sous traitement anticoagulant approprié sont éligibles.
• Distribution radiographique de la maladie qui, selon l'avis de l'investigateur, imposerait un risque excessif à la participation à ce protocole.
• Péritonite ou diverticulite active.
• Antécédents médicaux ou chirurgicaux qui, selon l'avis du médecin traitant, rendraient le sujet non candidat approprié pour une thérapie intrapéritonéale. Des exemples incluraient des adhérences intrapéritonéales étendues documentées chirurgicalement, une opération HIPEC antérieure, ou une ascite de grand volume.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère avec des thérapies biologiques (par exemple anticorps monoclonaux).