Dubbel administration av intraperitoneal och intravenös TROP2-riktad CAR-NK med TGF-beta receptor 2 (TGFBR2) Knock Out (KO)-terapi för kolorektalcancer-relaterad peritonealcarcinomatos: En fas 1/2-studie ("Chip-CRC-studien")

Urvalskriterier

• Försökspersoner måste vara 18 år eller äldre. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellsterapi + Cetuximab hos deltagare kommer 3 levermetastaser, >5 lungmetastaser eller >8 metastaser sammantaget mellan alla extraperitoneala platser inte att inkluderas, även i samband med mätbar peritonealsjukdom. Om en deltagare har peritonealt dominerande sjukdom med ≤ 8 totala extraperitoneala metastaser kan de inkluderas efter bedömning av huvudansvarig forskare (PI).
• Försökspersoner måste vara minst 4 veckor från sin senaste dos av systemisk cytotoxisk kemoterapi vid tidpunkten för diagnostisk laparoskopi (DL)/IP-kateterplacering, eller 6 veckor om kemoterapiregimen inkluderade Bevacizumab. Deltagare måste vara minst 4 veckor från sin senaste dos av systemisk cytotoxisk kemoterapi vid tidpunkten för deras lymfdepleterande (LD) kemoterapi.
• Försökspersoner måste vara villiga att genomgå DL och IP-kateterplacering tillsammans med schemalagda peritoneala vätske-/perifera blodprovstagningar och biopsier.
• Försökspersoner måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell. Prover måste samlas in inom 10 dagar före start av studibehandling.
• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad mikrosatellitstabil (MSS) CRC-relaterad PM som inte är lämpad för kurativ resektion (deltagaren bedöms inte vara kandidat för CRS +/- HIPEC av en kirurgisk onkolog med expertis i peritoneala ytmaligniteter) och för vilken standard kurativ behandling inte längre är effektiv (de har progresserat genom minst en linje av standard systemisk kemoterapi och/eller är intoleranta mot systemisk kemoterapi enligt deras primära medicinska onkologs bedömning). • MSS-status måste bekräftas antingen genom immunohistokemi (IHC) eller polymerasekedjereaktion (PCR)-baserad genetisk analys. Deltagare med MSI-H tumörer är icke berättigade. • Deltagaren får aldrig ha genomgått en tidigare HIPEC-operation (CRS utan HIPEC är OK) • Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte stör säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta regimen är berättigade för denna studie.
• Deltagare med känd historik eller nuvarande symptom av hjärtsjukdom, eller historik av behandling med kardiotoxiska läkemedel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till denna studie bör deltagare vara klass 2B eller bättre.
• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP): Effekterna av CAR NK-terapi på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom lymfdepleterande (LD) kemoterapeutiska läkemedel samt andra terapeutiska läkemedel som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i barnafödande ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonellt eller barriärpreventivmedel; avhållsamhet) före studiestart och under hela studiens varaktighet samt 4 månader efter avslutad CAR NK-terapiadministration. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år, om inte deltagaren har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:
• Postmenopausal (ingen mens under ≥ 12 på varandra följande månader). o Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausala nivåer, som har fått helbäckenstrålning).
• Historik av bilateral tubarligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

Godkända preventivmedel är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubarligering eller hysterektomi, Försöksperson/Partner post vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens varaktighet och läkemedelsutspolningsperioden är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla preventivmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Se Appendix 1 för mer detaljer.

• Män som behandlas eller ingår i detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiens varaktighet och 4 månader efter avslutad TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celler terapiadministration.

Exklusionskriterier

• Gravid, ammande eller planerar att bli gravid under den beräknade studielängden, från screeningsbesöket till 4 månader efter sista dosen av studiebehandling (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-cellsterapi). Om en WOCBP har ett positivt urin graviditetstest inom 72 timmar före administration av LD-kemoterapi som inte kan bekräftas som negativt kommer ett serum graviditetstest att krävas.
• Deltagare med BRAFV600E-muterade tumörer (bestämt av Next Generation Sequencing, NGS) kommer att exkluderas.
• Har fått systemisk antikancerterapi inom 4 veckor före deras schemalagda diagnostiska laparoskopi (DL)/IP-kateterplacering, eller 6 veckor om regimen inkluderade Bevacizumab. Eller har fått systemisk kemoterapi av något slag inom 4 veckor före tidpunkten för deras lymfdepleterande (LD) kemoterapi.
• Deltagare måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till grad ≤1 eller baslinje. Deltagare med grad ≤2 neuropati, alopeci eller andra biverkningar kan bedömas som berättigade efter huvudansvarig forskares (PI) bedömning. Om en deltagare har genomgått stor kirurgi måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från ingreppet före start av studibehandling.
• Har fått tidigare strålterapi inom 2 veckor före start av studieintervention (DL). Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter, inte kräva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1-veckas utspolning tillåts för palliativ strålning (≤2 veckors strålterapi) till icke-centrala nervsystemet (CNS) sjukdom.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före initiering av LD-kemoterapi. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattenkoppor), gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvacciner. Säsongsbunden influensa och COVID-vacciner för injektion är generellt döda virusvacciner och tillåts; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och tillåts inte.
• Tar för närvarande ett annat undersökningsläkemedel eller har använt en undersökningsenhet inom 6 veckor före första dosen av studieintervention. Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 6 veckor efter sista dosen av det tidigare undersökningsläkemedlet.
• Diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (i dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen LD.
• Högvolym extraperitoneala viscerala metastaser inkluderande men inte begränsat till, hög volym (>3) levermetastaser, hög volym (>5) lungmetastaser, CNS-metastaser (vilket antal som helst) och/eller karcinomatös meningit, benmetastaser (vilket antal som helst) kommer att exkluderas. Alla deltagare med >8 totala metastaser sammantaget mellan alla viscerala extraperitoneala platser kommer också att exkluderas. Låg volym lever (≤3) och/eller lunga (≤5) metastaser som har behandlats, är lämpade för lokoregional terapi och inte är ett omedelbart hot mot livet kan inkluderas efter huvudansvarig forskares (PI) bedömning om det totala antalet viscerala extraperitoneala metastaser förblir ≤ 8. Individer med nodalmetastaser och/eller bukväggsmetastaser kan på samma sätt inkluderas efter huvudansvarig forskares (PI) bedömning.
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 månaderna (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Substitutionsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsterapi för binjure- eller hypofysbrist, etc.) tillåts.
• Historik av interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Allvarlig aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.
• Okontrollerad Human Immunbristvirus (HIV)-infektion. Deltagare med HIV som har en odetekterbar viral last och ett CD4-antal på minst 400 celler/mm3 kan delta.
• Känt Hepatit B-virus (HBV) som inte är på undertryckande terapi eller med detekterbar viral last på undertryckande terapi. Om odetekterbar viral last på undertryckande terapi, OK att delta.
• Känt Hepatit C-virus som inte har behandlats eller botats, eller som för närvarande behandlas med en detekterbar viral last. Om botad eller behandlas med en odetekterbar viral last, OK att delta.
• Känd historik av aktiv tuberkulos (TB).
• Historik eller nuvarande tecken på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande forskarens bedömning.
• Kända psykiatriska eller substansmissbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiebehoven.
• Har genomgått allogen vävnad/solid organtransplantation.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader från första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Notera: medicinskt kontrollerad arytmi skulle tillåtas.
• Förlängd QTcF-intervall till >480 ms.
• Blödnings- eller trombosrubbningar eller försökspersoner med risk för svår blödning. Försöksperson med känd djup ventrombos/lungemboli som är under lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade.
• Radiografisk distribution av sjukdom som enligt forskarens bedömning skulle innebära överdriven risk för deltagande i detta protokoll.
• Aktiv peritonit eller divertikulit.
• Medicinsk eller kirurgisk historik som enligt den behandlande läkarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för intraperitoneal terapi. Exempel skulle inkludera kirurgiskt dokumenterade omfattande intraperitoneala adhesioner, tidigare HIPEC-operation eller storvolym ascites.
• Historik av svår överkänslighetsreaktion med biologiska terapier (t.ex. monoklonala antikroppar).