Intraperitoneális és intravénás TROP2-irányított CAR-NK, valamint TGF-Béta Receptor 2 (TGFBR2) Knock Out (KO) terápia együttes alkalmazása vastagbélrákkal összefüggő peritoneális karcinomatózisban: 1/2-es fázisú vizsgálat ("Chip-CRC vizsgálat")

Jogosultsági kritériumok

• A résztvevőknek 18 évesnek vagy annál idősebbnek kell lenniük. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-sejtterápia + Cetuximab IP/IV alkalmazásáról a résztvevőknél, a 3 májáttétnél több, >5 tüdőáttétnél több vagy >8 áttétnél több összesen minden extraperitonealis helyszínen, még mérhető peritonealis betegség esetén sem kerülnek bevonásra. Ha egy résztvevő peritonealisan domináns betegséggel rendelkezik ≤8 összes extraperitonealis áttét mellett, a fővizsgáló (PI) megítélése alapján bevonható.
• A résztvevőknek legalább 4 héttel korábban kell befejezniük a rendszeres citotoxikus kemoterápiát a diagnosztikus laparoszkópia (DL)/IP katéter elhelyezés idején, vagy 6 héttel, ha a kemoterápiás kezelés Bevacizumabot tartalmazott. A résztvevőknek legalább 4 héttel korábban kell befejezniük a rendszeres citotoxikus kemoterápiát a limfodepletáló (LD) kemoterápia idején.
• A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük DL és IP katéter elhelyezésre, valamint ütemezett peritonealis folyadék/perifériás vérvételre és biopsziákra.
• A résztvevőknek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkezniük az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell gyűjteni.
• A résztvevőknek hisztológiailag igazolt mikroszatellita stabil (MSS) CRC-hoz kapcsolódó peritonealis metastázissal (PM) kell rendelkezniük, amely nem alkalmas gyógyító reszekcióra (a résztvevőt a peritonealis felületi malignitásokban jártas sebészi onkológus nem minősíti alkalmasnak CRS +/- HIPEC-re), és amelyre a szokásos gyógyító kezelés már nem hatásos (legalább egy vonal szabványos rendszeres kemoterápián estek át, és/vagy az elsődleges orvosi onkológus véleménye szerint nem tolerálják a rendszeres kemoterápiát). • Az MSS státuszt immunhisztokémia (IHC) vagy polimeráz láncreakció (PCR) alapú genetikai elemzéssel kell igazolni. A résztvevők MSI-H daganatokkal nem jogosultak. • A résztvevőnek soha nem szabadott korábban HIPEC műtéten átesnie (CRS HIPEC nélkül elfogadható). • A korábbi vagy egyidejű malignitással rendelkező résztvevők, akiknek természetes lefolyása vagy kezelése nem zavarja a vizsgálati kezelés biztonságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra.
• A szívbetegség ismert előzményével vagy jelenlegi tüneteivel rendelkező, vagy kardiotoxikus szerek kezelésével rendelkező résztvevőknek klinikai kockázati értékelést kell végezniük a szívfunkcióról a New York-i Szív Egyesület Funkcionális Osztályozása (NYHA) alapján. A vizsgálatra való jogosultsághoz a résztvevőknek 2B osztályúnak vagy jobbnak kell lenniük.
• Gyermekvállalásra képes nők (WOCBP): A CAR NK terápia hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt, és mivel a limfodepletáló (LD) kemoterápiás szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak ismertek, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy mechanikai fogamzásgátlási módszer; tartózkodás) alkalmazásában a vizsgálat megkezdése előtt, a vizsgálati részvétel ideje alatt és a CAR NK terápia befejezése után 4 hónapig. (Lásd a Terhességértékelési Irányelvet, MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). Ez minden női résztvevőre vonatkozik, a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a résztvevő rendelkezik alkalmazható kizárási tényezővel, amely a következők egyike lehet:
• Menopauzális (nincs menstruáció 12 vagy több egymást követő hónapban). o Hysterectomia vagy kétoldali szalpingo-ooforectomia előzménye.
• Ovarium elégtelenség (Folliculus Stimuláló Hormon és Esztradiol menopauzális tartományban, akik teljes medencei sugárterápián estek át).
• Kétoldali tubális ligatio vagy más sebészi sterilizációs eljárás előzménye.

A fogamzásgátlás elfogadott módszerei a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletta, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelyi gyűrű), Intrauterin eszköz (IUD), Tubális ligatio vagy hysterectomia, Résztvevő/Partner vasectomia után, Implantálható vagy injekciós fogamzásgátlók, és óvszer plusz spermicid. A szexuális tevékenységből való tartózkodás a vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer kimosási időszaka alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus tartózkodás, a ritmus módszer és a kihúzás módszere nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát. További részletekért lásd az 1. függeléket.

• A férfiaknak, akiket ezen protokoll szerint kezelnek vagy regisztrálnak, szintén meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel ideje alatt és a TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK sejtterápia befejezése után 4 hónapig.

Kizárási kritériumok

• Terhes, szoptató, vagy a vizsgálat várható időtartama alatt terhességet tervező, a szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati kezelés (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK sejtterápia) utolsó adagja után 4 hónapig. Ha egy WOCBP-nél pozitív vizelett terhességi tesztet kapunk az LD kemoterápia beadása előtt 72 órán belül, amely nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A BRAFV600E mutált daganatokkal rendelkező résztvevőket (Next Generation Sequencing, NGS által meghatározva) kizárják.
• Rendszeres rákellenes terápiát kapott az ütemezett diagnosztikus laparoszkópia (DL)/IP katéter elhelyezésétől számított 4 héten belül, vagy 6 héten belül, ha a kezelés Bevacizumabot tartalmazott. Vagy bármilyen rendszeres kemoterápiát kapott a limfodepletáló (LD) kemoterápia idejétől számított 4 héten belül.
• A résztvevőknek fel kell épülniük az összes korábbi terápiákból származó AE-ből 1. fokozatig vagy alapvonalig. A 2. fokozatú vagy alacsonyabb neuropathiával, alopeciával vagy más AE-kkel rendelkező résztvevők a fővizsgáló (PI) megítélése alapján jogosultak lehetnek. Ha egy résztvevő nagy műtéten esett át, megfelelően fel kell épülnie az intervenció toxicitásából és/vagy szövődményeiből a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Korábbi sugárterápiát kapott a vizsgálati intervenció (DL) megkezdésétől számított 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell épülniük az összes sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból, nem szükséges kortikoszteroidot alkalmazniuk, és nem szabadott sugár pneumonitisük lenni. 1 hetes kimosási időszak megengedett palliatív sugárterápia esetén (≤2 hét sugárterápia) nem központi idegrendszeri (CNS) betegségre.
• Élő oltóanyagot kapott az LD kemoterápia kezdésétől számított 30 napon belül. Az élő oltóanyagok példái közé tartoznak, de nem korlátozódnak a következőkre: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) és tífusz oltóanyagok. A szezonális influenza és COVID oltóanyagok injekcióra általában inaktivált vírus oltóanyagok és megengedettek; azonban az orrba adható influenza oltóanyagok (pl. FluMist®) élő, gyengített vírus oltóanyagok és nem megengedettek.
• Jelenleg más vizsgálati szerrel kezelik, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati intervenció első adagjától számított 6 héten belül. A vizsgálati vizsgálat követési fázisába lépett résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy 6 hét telt el az előző vizsgálati szer utolsó adagja óta.
• Immunhiány diagnózisa vagy krónikus rendszeres szteroid terápia (prednizolon ekvivalens napi 10 mg-ot meghaladó adagolásban) vagy bármely más immunuszuppresszív terápia az első LD adagtól számított 7 napon belül.
• Magas mennyiségű extraperitonealis zsigeri áttétek, beleértve, de nem korlátozódva a magas mennyiségű (>3) májáttétekre, magas mennyiségű (>5) tüdőáttétekre, CNS áttétekre (bármennyi) és/vagy carcinomatosus meningitisre, csontáttétekre (bármennyi) kizárásra kerülnek. Bármely résztvevő, akinek >8 összes áttéte van összesen minden zsigeri extraperitonealis helyszínen, szintén kizárásra kerül. Alacsony mennyiségű máj (≤3) és/vagy tüdő (≤5) áttétek, amelyeket kezeltek, alkalmasak lokoregionális terápiára, és nem jelentnek azonnali életveszélyt, a fővizsgáló (PI) megítélése alapján bevonhatók, ha a zsigeri extraperitonealis áttétek összes száma ≤8 marad. A nyirokcsomó áttétekkel és/vagy hasfali áttétekkel rendelkező egyének hasonlóan bevonhatók a fővizsgáló (PI) megítélése alapján.
• Aktív autoimmun betegség, amely rendszeres kezelést igényelt az elmúlt 2 hónapban (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunuszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Pótló terápia (pl. thyroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenség esetén stb.) megengedett.
• Intersticiális tüdőbetegség előzménye, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség.
• Súlyos aktív fertőzés, amely intravénás rendszeres terápiát igényel.
• Nem kontrollált Humán Immunhiány Vírus (HIV) fertőzés. A HIV-vel rendelkező résztvevők, akiknek észlelhetetlen a vírusterhelésük és legalább 400 sejt/mm3 a CD4 számuk, részt vehetnek.
• Ismert Hepatitis B Vírus (HBV), amely nem szuppresszív terápián van, vagy észlelhető vírusterheléssel rendelkezik szuppresszív terápia mellett. Ha észlelhetetlen a vírusterhelés szuppresszív terápia mellett, részt vehet.
• Ismert Hepatitis C Vírus, amelyet nem kezeltek vagy nem gyógyítottak, vagy amely jelenleg kezelés alatt áll észlelhető vírusterheléssel. Ha gyógyult vagy kezelés alatt áll észlelhetetlen vírusterheléssel, részt vehet.
• Ismert előzménye aktív Tuberkulózis (TB).
• Bármely állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi jele, amely zavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő teljes időtartamú részvételét, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem áll a résztvevő érdekében a részvétel.
• Ismert pszichiátriai vagy szerfüggőségi zavarok, amelyek zavarnák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáción esett át.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség az első vizsgálati intervenció adagtól számított 12 hónapon belül, beleértve a New York-i Szív Egyesület (NYHA) III. vagy IV. osztályú congestív szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, myocardialis infarctust, cerebrális vascularis eseményt vagy hemodinamikai instabilitással társuló szívritmuszavart. Megjegyzés: orvosilag kontrollált szívritmuszavar megengedett lenne.
• Hosszabbított QTcF intervallum >480 ms.
• Vérzéses vagy trombózisos zavarok vagy súlyos vérzés kockázatával rendelkező résztvevők. A mélyvénás trombózis/tüdőembolia ismert előzményével rendelkező résztvevők, akik megfelelő antikoaguláns kezelés alatt állnak, jogosultak.
• A betegség radiográfiás eloszlása, amely a vizsgáló véleménye szerint túlzott kockázatot jelentene a protokollban való részvételre.
• Aktív peritonitis vagy diverticulitis.
• Orvosi vagy sebészi előzmény, amely a kezelőorvos véleménye szerint nem tenné alkalmasnak a résztvevőt intraperitonealis terápiára. Példák közé tartoznak sebészi dokumentált kiterjedt intraperitonealis adhéziók, korábbi HIPEC műtét vagy nagy mennyiségű ascites.
• Súlyos hiperszenzitivitási reakció előzménye biológiai terápiákkal (pl. monoklonális antitestek).