대장암 관련 복막암종증을 위한 TGF-베타 수용체 2 (TGFBR2) 녹아웃 (KO) 치료와 함께 복강내 및 정맥내 TROP2 표적 CAR-NK 이중 투여: 1/2상 임상시험 ("Chip-CRC 시험")

적격 기준

• 대상자는 18세 이상이어야 합니다. 현재 IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK 세포 치료제 + 세툭시맙의 용량 또는 이상반응 데이터가 참가자 3개의 간 전이, 5개 이상의 폐 전이, 또는 복막 외 모든 부위 간 합산 8개 이상의 전이에 대해 사용 가능하지 않기 때문에, 측정 가능한 복막 질환 상황에서도 포함되지 않습니다. 참가자가 복막 우세 질환을 가지고 있으며 총 8개 이하의 복막 외 전이가 있는 경우, 주임 연구자의 재량에 따라 포함될 수 있습니다.
• 대상자는 진단 복강경(DL)/IP 카테터 삽입 시점에서 최종 전신 세포독성 항암제 투여로부터 최소 4주가 경과해야 하며, 베바시주맙을 포함한 항암 요법인 경우 6주가 경과해야 합니다. 참가자는 림프고갈(LD) 화학요법 시점에서 최종 전신 세포독성 항암제 투여로부터 최소 4주가 경과해야 합니다.
• 대상자는 DL 및 IP 카테터 삽입과 함께 예정된 복막액/말초혈액 채취 및 생검을 받을 의사가 있어야 합니다.
• 대상자는 다음 표에 정의된 적절한 장기 기능을 가져야 합니다. 시료는 연구 치료 시작 10일 이내에 수집되어야 합니다.
• 참가자는 조직학적으로 확인된 미세위성 불안정(MSS) 대장암 관련 복막 전이를 가지고 있어야 하며, 완치적 절제가 불가능하고(복막 표면 악성종양 전문 외과 종양학자에 의해 CRS +/- HIPEC 후보자가 아닌 것으로 판단된 참가자), 표준 완치 치료가 더 이상 효과적이지 않은 경우(주치 의종양학자의 의견에 따라 최소 한 차례의 표준 전신 항암화학요법을 진행했거나 전신 항암화학요법에 내성이 없는 경우)입니다. • MSS 상태는 면역조직화학(IHC) 또는 중합효소연쇄반응(PCR) 기반 유전자 분석으로 확인되어야 합니다. MSI-H 종양을 가진 참가자는 부적격입니다. • 참가자는 이전에 HIPEC 수술을 받은 적이 없어야 합니다(HIPEC 없는 CRS는 가능). • 이전 또는 동시 악성종양을 가진 참가자로서, 그 자연 경과나 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해하지 않는 경우 본 시험에 적격입니다.
• 심장 질환의 알려진 병력 또는 현재 증상이 있거나, 심장독성 약제 치료 병력이 있는 참가자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상적 위험 평가를 받아야 합니다. 본 시험에 적격이 되려면, 참가자는 2B급 이상이어야 합니다.
• 가임기 여성(WOCBP): CAR NK 치료가 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 본 시험에서 사용되는 림프고갈(LD) 화학요법제 및 기타 치료제가 기형 유발 물질로 알려져 있기 때문에, 가임기 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 CAR NK 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법; 금욕)을 사용할 것에 동의해야 합니다. (임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조). 이는 월경 시작(8세 정도의 초기 연령)부터 55세까지의 모든 여성 참가자를 포함하며, 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 제외 요인을 가진 참가자는 제외됩니다:
• 폐경 후(12개월 이상 연속 월경 없음). o 자궁적출술 또는 양측 난관난소적출술 병력.
• 난소 기능 부전(폴리클 자극 호르몬 및 에스트라디올이 폐경기 범위에 있으며, 전 골반 방사선 치료를 받은 경우).
• 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술 병력.

승인된 피임법은 다음과 같습니다: 호르몬 피임(즉, 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질내 링), 자궁내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁적출술, 대상자/파트너 정관수술 후, 임플란트 또는 주사 피임제, 콘돔 및 정자살충제. 시험 전체 기간과 약물 세척 기간 동안 성적 활동을 하지 않는 것은 허용 가능한 관행입니다; 그러나 주기적 금욕, 리듬법, 및 체외사정법은 허용 가능한 피임법이 아닙니다. 여성이 임신하거나 임신을 의심하는 경우 그녀 또는 그녀의 파트너가 본 연구에 참여하는 동안, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 자세한 내용은 부록 1을 참조하십시오.

• 본 연구 프로토콜에 치료받거나 등록된 남성 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK 세포 치료제 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용할 것에 동의해야 합니다.

제외 기준

• 임신 중, 수유 중, 또는 연구 예상 기간(선별 방문부터 시험 치료(TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK 세포 치료제) 최종 투여 후 4개월까지) 동안 임신을 계획 중인 경우. WOCBP가 LD 화학요법 투여 72시간 이내에 음성으로 확인될 수 없는 양성 소변 임신 검사를 받은 경우, 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• BRAFV600E 돌연변이 종양(차세대 염기서열 분석, NGS로 확인)을 가진 참가자는 제외됩니다.
• 예정된 진단 복강경(DL)/IP 카테터 삽입 4주 이내에 전신 항암 치료를 받았거나, 베바시주맙을 포함한 요법인 경우 6주 이내에 받은 경우. 또는 림프고갈(LD) 화학요법 시점 4주 이내에 어떤 종류의 전신 항암화학요법을 받은 경우.
• 참가자는 이전 치료로 인한 모든 이상반응이 등급 ≤1 또는 기저 상태로 회복되어야 합니다. 등급 ≤2의 신경병증, 탈모증 또는 기타 이상반응을 가진 참가자는 주임 연구자의 재량에 따라 적격으로 간주될 수 있습니다. 참가자가 대수술을 받은 경우, 연구 치료 시작 전에 중재로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절히 회복되어야 합니다.
• 연구 중재(DL) 시작 2주 이내에 이전 방사선 치료를 받은 경우. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되어야 하며, 코르티코스테로이드가 필요하지 않아야 하고, 방사선성 폐렴이 없어야 합니다. 비중추신경계(CNS) 질환에 대한 완화 방사선(≤2주 방사선 치료)의 경우 1주 세척 기간이 허용됩니다.
• LD 화학요법 시작 30일 이내에 생백신을 접종한 경우. 생백신의 예는 다음과 같지만 이에 국한되지 않습니다: 홍역, 유행성이하선염, 풍진, 수두대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus-Calmette-Guérin(BCG), 및 장티푸스 백신. 주사용 계절성 인플루엔자 및 코로나 백신은 일반적으로 불활성화 바이러스 백신이며 허용됩니다; 그러나 비강용 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 생감독 백신이며 허용되지 않습니다.
• 현재 다른 연구용 약제를 투여받고 있거나 연구 중재 첫 투여 6주 이내에 연구용 기기를 사용한 경우. 연구의 추적 관찰 단계에 진입한 참가자는 이전 연구용 약제 최종 투여 후 6주가 경과한 경우 참여할 수 있습니다.
• 면역결핍 진단 또는 첫 번째 LD 투여 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 동등량 일일 10mg 초과 용량) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받는 경우.
• 고용량 복막 외 장기 전이(다음에 국한되지 않음): 고용량(>3개) 간 전이, 고용량(>5개) 폐 전이, CNS 전이(개수 무관) 및/또는 암성 수막염, 골 전이(개수 무관)는 제외됩니다. 모든 장기 복막 외 부위 간 합산 총 8개 초과 전이를 가진 모든 참가자도 제외됩니다. 치료받았고, 국소 치료가 가능하며, 생명에 즉각적 위협이 아닌 저용량 간(≤3개) 및/또는 폐(≤5개) 전이는 총 장기 복막 외 전이 수가 ≤8로 유지되는 경우 주임 연구자의 재량에 따라 포함될 수 있습니다. 림프절 전이 및/또는 복벽 전이를 가진 개인도 유사하게 주임 연구자의 재량에 따라 포함될 수 있습니다.
• 과거 2개월 동안 전신 치료가 필요했던 활동성 자가면역 질환(즉, 질병 수정제, 코르티코스테로이드, 또는 면역억제제 사용). 대체 요법(예: 갑상선 기능 저하증을 위한 티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 허용됩니다.
• 스테로이드가 필요했던 또는 현재 폐렴/간질성 폐질환을 가진 간질성 폐질환 병력.
• 정맥 전신 요법이 필요한 심각한 활동성 감염.
• 조절되지 않은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염. 검출되지 않는 바이러스 부하와 최소 400 cells/mm3의 CD4 수를 가진 HIV 감염자는 참여할 수 있습니다.
• 억제 치료를 받지 않거나 억제 치료 중 검출 가능한 바이러스 부하를 가진 알려진 B형 간염 바이러스(HBV). 억제 치료 중 검출되지 않는 바이러스 부하인 경우, 참여 가능합니다.
• 치료받지 않았거나 완치되지 않았거나, 현재 치료 중이며 검출 가능한 바이러스 부하를 가진 알려진 C형 간염 바이러스. 완치되었거나 검출되지 않는 바이러스 부하로 치료 중인 경우, 참여 가능합니다.
• 활동성 결핵(TB)의 알려진 병력.
• 연구 결과를 혼동시키거나, 연구 전체 기간 동안 대상자의 참여를 방해하거나, 치료 연구자의 의견으로 대상자의 참여에 최선의 이익이 아닌 조건, 치료, 또는 검사 이상의 병력 또는 현재 증거.
• 시험 요구 사항과의 협력을 방해할 정신질환 또는 약물 남용 장애의 알려진 병력.
• 동종 조직/장기 이식을 받은 경우.
• 연구 중재 첫 투여 12개월 이내에 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 3급 또는 4급 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심근 경색, 뇌혈관 사건, 또는 혈역학적 불안정과 관련된 심장 부정맥 포함. 참고: 의학적으로 조절된 부정맥은 허용됩니다.
• QTcF 간격 연장 >480 ms.
• 출혈 또는 혈전성 장애 또는 심각한 출혈 위험이 있는 대상자. 적절한 항응고 치료를 받고 있는 알려진 심부정맥혈전증/폐색전증을 가진 대상자는 적격입니다.
• 연구자의 의견으로 본 연구 프로토콜 참여에 과도한 위험을 부여할 질병의 방사선학적 분포.
• 활동성 복막염 또는 게실염.
• 치료 의사의 의견으로 대상자를 복강 내 치료에 적합하지 않은 후보자로 만들 의학적 또는 외과적 병력. 예로는 외과적으로 문서화된 광범위한 복강 내 유착, 이전 HIPEC 수술, 또는 대량 복수가 포함됩니다.
• 생물학적 치료제(예: 단일클론 항체)에 대한 심각한 과민반응 병력.