結腸直腸癌関連腹膜癌腫に対する腹腔内投与と静脈内投与の併用TROP2標的CAR-NK細胞とTGF-β受容体2（TGFBR2）ノックアウト療法：第1/2相試験（「Chip-CRC試験」）

適格基準

• 被験者は18歳以上でなければなりません。 IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞療法＋セツキシマブの使用に関する投与量または有害事象データが現在利用可能でないため、腹膜外部位全体で合計3個以上の肝転移、5個以上の肺転移、または8個以上の転移を有する参加者は、測定可能な腹膜疾患がある場合でも対象外となります。 参加者が腹膜優位性疾患を有し、合計腹膜外転移が8個以下の場合、主要研究者の裁量により対象となる可能性があります。
• 被験者は、診断的腹腔鏡検査（DL）/腹腔内カテーテル留置時点で、最後の全身性細胞傷害性化学療法投与から少なくとも4週間経過している必要があります（化学療法レジメンにベバシズマブが含まれていた場合は6週間）。 参加者は、リンパ枯渇（LD）化学療法時点で、最後の全身性細胞傷害性化学療法投与から少なくとも4週間経過している必要があります。
• 被験者は、DLおよび腹腔内カテーテル留置に加え、予定された腹膜液/末梢血採取および生検を受ける意思がなければなりません。
• 被験者は、以下の表に定義する適切な臓器機能を有していなければなりません。 検体は、研究治療開始前10日以内に採取する必要があります。
• 参加者は、組織学的に確認されたマイクロサテライト安定（MSS）CRC関連腹膜播種を有し、治癒的切除が不可能（腹膜表面悪性腫瘍に精通した外科腫瘍医により、CRS＋/－HIPECの適応でないと判断された参加者）で、標準的な治癒的治療がもはや有効でない（少なくとも1ラインの標準的全身化学療法で進行した、および/または主治医の腫瘍内科医の見解により全身化学療法に不耐性である）ことが確認されていなければなりません。 • MSS状態は、免疫組織化学（IHC）またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）ベースの遺伝子解析により確認する必要があります。 MSI-H腫瘍を有する参加者は対象外です。 • 参加者は、過去にHIPEC手術を受けたことがあってはなりません（HIPECを伴わないCRSは可）。 • 自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉しない、既往または併存悪性腫瘍を有する参加者は、この試験に適格です。
• 心疾患の既知の既往または現在の症状を有する、または心毒性薬剤による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格となるためには、参加者はクラス2B以上でなければなりません。
• 妊娠可能な女性（WOCBP）：CAR NK療法が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由およびリンパ枯渇（LD）化学療法薬ならびに本試験で使用される他の治療薬が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前、研究参加期間中、およびCAR NK療法投与終了後4か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければなりません。 （妊娠評価方針MD Anderson機関方針＃CLN1114を参照）。 これには、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性参加者が含まれますが、参加者が以下のいずれかの適用除外要因を有する場合は除きます。
• 閉経後（12か月以上連続で月経なし）。 o 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
• 卵巣機能不全（閉経範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値で、骨盤全体放射線療法を受けた者）。
• 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往。

承認された避妊法は以下の通りです：ホルモン避妊（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラントまたは注射による避妊薬、コンドーム＋殺精子剤。 試験全体および薬剤ウォッシュアウト期間中、性行為を行わないことは許容される慣行です。ただし、周期的禁欲、リズム法、および性交中断法は許容される避妊法ではありません。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している間に妊娠した疑いがある場合は、直ちに担当医に通知する必要があります。 詳細は付録1を参照してください。

• このプロトコルで治療または登録される男性も、研究前、研究参加期間中、およびTROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞療法投与終了後4か月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければなりません。

除外基準

• 妊娠中、授乳中、またはスクリーニング訪問から最終試験治療（TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK細胞療法）投与後4か月までの研究予定期間中に妊娠を計画している者。 WOCBPがLD化学療法投与72時間以内に陰性と確認できない陽性尿妊娠検査を示した場合、血清妊娠検査が必要となります。
• BRAFV600E変異腫瘍（次世代シーケンシング、NGSにより判定）を有する参加者は除外されます。
• 予定された診断的腹腔鏡検査（DL）/腹腔内カテーテル留置の4週間前（レジメンにベバシズマブが含まれていた場合は6週間前）以内に全身的抗がん療法を受けた者。 または、リンパ枯渇（LD）化学療法時点の4週間前以内にあらゆる種類の全身化学療法を受けた者。
• 参加者は、以前の治療によるすべての有害事象がグレード≦1またはベースラインに回復している必要があります。 グレード≦2の神経障害、脱毛、またはその他の有害事象を有する参加者は、主要研究者の裁量により適格と判断される場合があります。 参加者が大手術を受けた場合、研究治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• 研究介入（DL）開始の2週間前以内に放射線療法を受けた者。 参加者は、すべての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線性肺炎を起こしていない必要があります。 非中枢神経系（CNS）疾患に対する緩和放射線（≦2週間の放射線療法）には1週間のウォッシュアウトが許可されます。
• LD化学療法開始の30日前以内に生ワクチンを受けた者。 生ワクチンの例には以下が含まれますが、これらに限定されません：麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹（水ぼうそう）、黄熱病、狂犬病、BCG、チフスワクチン。 季節性インフルエンザおよびCOVID注射ワクチンは一般に不活化ウイルスワクチンであり許可されます。ただし、経鼻インフルエンザワクチン（例：FluMist®）は弱毒生ワクチンであり許可されません。
• 現在他の試験薬を投与されている、または研究介入初回投与の6週間前以内に試験機器を使用した者。 試験研究の追跡段階に入った参加者は、前回の試験薬最終投与から6週間経過していれば参加できます。
• 免疫不全の診断、または慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10mgを超える投与量）またはその他の形態の免疫抑制療法を、LD初回投与の7日前以内に受けている者。
• 大量の腹膜外臓器転移（以下を含むがこれらに限定されない：大量（>3）の肝転移、大量（>5）の肺転移、CNS転移（いかなる数）、および/または癌性髄膜炎、骨転移（いかなる数））は除外されます。 すべての腹膜外臓器部位間で合計>8個の転移を有する参加者も除外されます。 治療済み、局所療法が可能で、生命への直接的な脅威ではない少量の肝（≦3）および/または肺（≦5）転移は、腹膜外臓器転移の総数が≦8の場合、主要研究者の裁量により対象となる可能性があります。同様に、リンパ節転移および/または腹壁転移を有する個人も、主要研究者の裁量により対象となる可能性があります。
• 過去2か月以内に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（例：疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）。 補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は許可されます。
• ステロイドを必要とした間質性肺疾患の既往、または現在の肺炎/間質性肺疾患。
• 静脈内全身療法を必要とする重篤な活動性感染症。
• コントロール不良のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。 検出不能なウイルス量および少なくとも400細胞/mm3のCD4数を有するHIV感染者は参加できます。
• 抑制療法を受けていない、または抑制療法中に検出可能なウイルス量を有する既知のB型肝炎ウイルス（HBV）。 抑制療法中に検出不能なウイルス量の場合は、参加可。
• 未治療または未治癒の、または現在治療中で検出可能なウイルス量を有する既知のC型肝炎ウイルス。 治癒または治療中で検出不能なウイルス量の場合は、参加可。
• 活動性結核（TB）の既知の既往。
• 治療担当研究者の見解により、研究結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または被験者にとって参加が最善の利益でない、あらゆる状態、治療、または検査異常の既往または現在の証拠。
• 試験の要件への協力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害。
• 同種組織/固形臓器移植を受けた者。
• 研究介入初回投与の12か月以内の臨床的に有意な心血管疾患、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管イベント、または血行動態不安定に関連する不整脈を含む。 注：医学的にコントロールされた不整脈は許可されます。
• QTcF間隔が>480 msに延長。
• 出血または血栓性障害、または重篤な出血のリスクがある被験者。 適切な抗凝固治療を受けている既知の深部静脈血栓症/肺塞栓症を有する被験者は適格です。
• 研究者の見解により、このプロトコルへの参加に過度のリスクをもたらす疾患の画像分布。
• 活動性腹膜炎または憩室炎。
• 治療担当医の見解により、被験者が腹腔内療法の適切な候補者でなくなる医学的または外科的既往。 例としては、外科的に文書化された広範な腹腔内癒着、既往のHIPEC手術、または大量腹水が含まれます。
• 生物学的療法（例：モノクローナル抗体）による重篤な過敏反応の既往。