Duaalinen intraperitoneaalinen ja intravenoosi TROP2-suunnattu CAR-NK TGF-beetareseptori 2 (TGFBR2) Knock Out (KO) -hoito suolistosyövän aiheuttamaan peritoneaalikarsinoomakseen: vaiheen 1/2 koe ("Chip-CRC-kokeilu")

Kelpoisuuskriteerit

• Koekappaleiden on oltava vähintään 18-vuotiaita. Koska IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-soluterapiaa + Cetuksimabiin käytöstä ei ole tällä hetkellä annostus- tai haittatapahtumatietoja osallistujilla, joilla on 3 maksan etäpesäkettä, >5 keuhkon etäpesäkettä tai yli 8 etäpesäkettä yhteensä kaikissa ekstraperitoneaalisissa paikoissa, heitä ei sisällytetä, vaikka olisi mitattavaa peritoneaalitautia. Jos osallistujalla on peritoneaalisesti vallitseva tauti, jossa on ≤ 8 ekstraperitoneaalista etäpesäkettä yhteensä, hän voidaan sisällyttää pääasteen tutkijan harkinnan mukaan.
• Koekappaleiden on oltava vähintään 4 viikkoa viimeisestä systemaattisen sytotoksisen kemoterapian annoksesta diagnoosilaparoskopian (DL)/IP-katetrin asennuksen yhteydessä tai 6 viikkoa, jos kemoterapiaregimiini sisälsi Bevatsitsumabiia. Osallistujien on oltava vähintään 4 viikkoa viimeisestä systemaattisen sytotoksisen kemoterapian annoksesta lymfodepletoivan (LD) kemoterapian alkaessa.
• Koekappaleiden on oltava valmiita DL- ja IP-katetrin asennukseen sekä suunniteltuihin peritoneaalinnesteen/äärimmäisen veren ottoihin ja biopsioihin.
• Koekappaleiden on oltava riittävä elintoiminta seuraavan taulukon mukaan. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu mikrosatelliittivakaa (MSS) CRC:hen liittyvä PM, jota ei voida parantavasti leikata (osallistuja ei ole CRS +/- HIPEC:n ehdokas peritoneaalipintakasvainten asiantuntijan kirurgisen onkologin mukaan) ja jolle standardi parantava hoito ei ole enää tehoava (he ovat edenneet vähintään yhden standardin systemaattisen kemoterapian linjan läpi ja/tai ovat systemaattisen kemoterapian sietämättömiä heidän ensisijaisen lääketieteellisen onkologinsa mielestä). • MSS-tila on vahvistettava joko immunohistokemialla (IHC) tai polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvalla geneettisellä analyysillä. Osallistujat, joilla on MSI-H-kasvaimia, eivät ole kelvollisia. • Osallistujan ei ole koskaan saanut aiempaa HIPEC-leikkausta (CRS ilman HIPEC:iä on sallittu). • Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei häiritse tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Osallistujilla, joilla on tunnettu sydäntautihistoria tai nykyisiä sydäntautioireita tai historia sydänmyrkyllisten lääkkeiden hoidosta, tulisi olla kliininen sydämen toiminnan riskinarviointi New York Heart Association Functional Classificationin avulla. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, osallistujien tulisi olla luokassa 2B tai parempi.
• Lastensynnyttämiskykyiset naiset (WOCBP): CAR NK -terapian vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska lymfodepletoiva (LD) kemoterapia sekä muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet tunnetaan teratogeenisiksi, lastensynnyttämiskykyisten naisten ja miesten on sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisyä; pidättyvyyttä) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta CAR NK -terapian antamisen jälkeen. (Katso Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä sisältää kaikki naisosallistujat, kuukautisten alusta (jo 8-vuotiaana) 55-vuotiaiksi, ellei osallistujalla ole soveltuvaa sulkevaa tekijää, joka voi olla yksi seuraavista:
• Menopaussi (ei kuukautisia 12 tai useamman peräkkäisen kuukauden ajan). o Hysterektomiahistoria tai kaksipuolinen salpingo-ooforektomia.
• Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja Estradiol menopaussin alueella, joille on annettu Whole Pelvic Radiation Therapy).
• Kaksipuolisen munatorven sitomisen tai muun kirurgisen sterilointimenetelmän historia.

Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantaatti, iholevy, emätinrengas), kohdun sisäinen laite (IUD), munatorven sitominen tai hysterektomia, osallistujan/kumppanin vasektomia, implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät sekä kondomit ja spermatidit. Seksuaalisen aktiivisuuden välttäminen koko tutkimuksen ja lääkeaineiden peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin säännöllinen pidättyvyys, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulisi ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalta lääkärilleen. Katso lisätietoja liitteestä 1.

• Miehet, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän pöytäkirjaan, on myös sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK -soluterapian antamisen jälkeen.

Sulkeutumiskriteerit

• Raskaana olevat, imettävät tai odottavat tulevan raskaaksi tutkimuksen arvioidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä viimeisen kokeiluhoidon annoksen (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK -soluterapian) jälkeen 4 kuukautta. Jos WOCBP:llä on positiivinen virtsaraskautustesti 72 tunnin kuluessa ennen LD-kemoterapian antamista, jota ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskautustesti.
• Osallistujat, joilla on BRAFV600E-mutatoituneita kasvaimia (määritetty Next Generation Sequencing, NGS), suljetaan pois.
• On saanut systemaattista syöpähoitoa 4 viikon kuluessa suunnitellusta diagnoosilaparoskopiasta (DL)/IP-katetrin asennuksesta tai 6 viikkoa, jos regimiini sisälsi Bevatsitsumabiia. Tai on saanut minkä tahansa tyyppistä systemaattista kemoterapiaa 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletoivan (LD) kemoterapian aloitusta.
• Osallistujien on toipunut kaikista aiempien hoitojen aiheuttamista haittatapahtumista asteeseen ≤1 tai perustasoon. Osallistujat, joilla on asteen ≤2 neuropatiaa, kaljuuntumista tai muita haittatapahtumia, voidaan katsoa kelvollisiksi pääasteen tutkijan harkinnan mukaan. Jos osallistuja on saanut suuren leikkauksen, hänen on toipunut riittävästi toksisuudesta ja/tai interventiosta aiheutuneista komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
• On saanut aiempaa sädehoitoa 2 viikon kuluessa ennen tutkimusintervention (DL) aloittamista. Osallistujien on toipunut kaikista sädehoidon aiheuttamista toksisuudesta, eivät saa tarvita kortikosteroideja eivätkä ole saaneet sädepneumoniittia. 1 viikon peseytymisaika on sallittu palliatiiviselle sädehoidolle (≤2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskeisen hermoston (CNS) tautiin.
• On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa ennen LD-kemoterapian aloittamista. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat muun muassa seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokotteet. Kausi-influenssa- ja COVID-rokotteet ruiskutettavina ovat yleensä kuolleet virusrokotteita ja sallittuja; kuitenkin nenän kautta annettavat influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita eivätkä ole sallittuja.
• Saa parhaillaan toista tutkittavaa ainetta tai on käyttänyt tutkittavaa laitetta 6 viikon kuluessa ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta. Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkittavan tutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, kunhan on kulunut 6 viikkoa edellisen tutkittavan aineen viimeisestä annoksesta.
• Immuunivajauksen diagnoosi tai kroonisen systemaattisen steroidihoidon saaminen (annostuksessa, joka ylittää 10 mg päivässä prednisoloniekvivalenttia) tai minkä tahansa muun muotoisen immunosuppressiivisen hoidon saaminen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä LD-annosta.
• Suuren määrän ekstraperitoneaalisia viskeraalisia etäpesäkkeitä, kuten suuri määrä (>3) maksan etäpesäkkeitä, suuri määrä (>5) keuhkon etäpesäkkeitä, CNS-etäpesäkkeitä (mikä tahansa määrä) ja/tai karsinoomaattinen meningiitti, luun etäpesäkkeitä (mikä tahansa määrä), suljetaan pois. Kaikki osallistujat, joilla on yli 8 etäpesäkettä yhteensä kaikissa viskeraalisissa ekstraperitoneaalisissa paikoissa, suljetaan myös pois. Pieni määrä maksan (≤3) ja/tai keuhkon (≤5) etäpesäkkeitä, joita on hoidettu, joita voidaan hoitaa lokaalihoidolla eivätkä ole välitöntä hengenvaaraa, voidaan sisällyttää pääasteen tutkijan harkinnan mukaan, jos viskeraalisten ekstraperitoneaalisten etäpesäkkeiden kokonaismäärä pysyy ≤ 8. Yksilöt, joilla on solmun etäpesäkkeitä ja/tai vatsaseinän etäpesäkkeitä, voidaan samoin sisällyttää pääasteen tutkijan harkinnan mukaan.
• Aktiivinen autoimmuunitauti, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisten 2 kuukauden aikana (eli tautimuokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne.) on sallittua.
• Interstitiaalisen keuhkosairauden historia, joka on vaatinut steroideja tai nykyinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Vakava aktiivinen infektio, joka vaatii intravenoosista systemaattista hoitoa.
• Halliinoton ulkopuolella oleva HIV-infektio. HIV-positiiviset osallistujat, joilla on havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä vähintään 400 solua/mm3, voivat osallistua.
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV), joka ei ole tukihoidolla tai jolla on havaittava viruskuorma tukihoidolla. Jos viruskuorma on havaitsematon tukihoidolla, osallistuminen on sallittua.
• Tunnettu hepatiitti C -virus, jota ei ole hoidettu tai parannettu tai jota hoidetaan parhaillaan havaittavalla viruskuormalla. Jos parannettu tai hoidetaan havaitsemattomalla viruskuormalla, osallistuminen on sallittua.
• Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin (TB) historia.
• Minkä tahansa tilan, hoidon tai laboratorioepänormaalisuuksien historia tai nykyiset todisteet, jotka voivat hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä koekappaleen osallistumista koko tutkimuksen ajan tai eivät ole koekappaleen etujen mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.
• Tunnettuja psyykkisiä tai päihderiippuvuushäiriöitä, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
• On saanut allogeenista kudosta/kiinteää elinluovutusta.
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimusintervention annoksesta, mukaan lukien New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai hemodynaamiseen epävakauteen liittyvä sydämen rytmihäiriö. Huomio: lääketieteellisesti hallinnassa oleva rytmihäiriö olisi sallittua.
• Pitkittynyt QTcF-intervalli >480 ms.
• Verenvuoto- tai tromboosihäiriöt tai koekappaleet, joilla on riski vakavaan verenvuotoon. Koekappaleet, joilla on tunnettu syvä laskimotukos/keuhkoembolia ja jotka ovat asianmukaisessa antikoagulaatiohoidossa, ovat kelvollisia.
• Sairauden radiografinen jakautuminen, joka tutkijan mielestä aiheuttaisi liiallisen riskin tähän pöytäkirjaan osallistumiselle.
• Aktiivinen peritoniitti tai divertikuliitti.
• Lääketieteellinen tai kirurginen historia, joka hoitavan lääkärin mielestä tekisi koekappaleesta soveltumattoman intraperitoneaaliseen hoitoon. Esimerkkejä olisivat kirurgisesti dokumentoidut laajat intraperitoneaaliset adhesiot, aiempi HIPEC-leikkaus tai suuri määrä asitiittaa.
• Vakavan yliherkkyysreaktion historia biologisilla terapioilla (esim. monoklonaaliset vasta-aineet).