Dobbelt Administration Af Intraperitoneal Og Intravenøs TROP2-Rettet CAR-NK Med TGF-Beta Receptor 2 (TGFBR2) Knock Out (KO) Terapi For Kolorektalkræft-Relateret Peritoneal Carcinomatose: En Fase 1/2 Undersøgelse ("Chip-CRC Undersøgelsen")

Kvalifikationskriterier

• Deltagere skal være 18 år eller derover. Da der ikke i øjeblikket er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapi + Cetuximab hos deltagere med 3 levermetastaser, >5 lunge metastaser, eller >8 metastaser kombineret mellem alle ekstraperitoneale steder, vil disse ikke blive inkluderet, selv i tilfælde af målbart peritonealt sygdom. Hvis en deltager har peritonealt-dominerende sygdom med ≤ 8 totale ekstraperitoneale metastaser, kan de inkluderes efter PIs skøn.
• Deltagere skal være mindst 4 uger fra deres sidste dosis systemisk cytotoksisk kemoterapi på tidspunktet for deres diagnostiske laparoskopi (DL)/IP-kateterplacering eller 6 uger, hvis kemoterapiregimet inkluderede Bevacizumab. Deltagere skal være mindst 4 uger fra deres sidste dosis systemisk cytotoksisk kemoterapi på tidspunktet for deres lymfodepleterende (LD) kemoterapi.
• Deltagere skal være villige til at gennemgå DL og IP-kateterplacering sammen med planlagte peritoneale væske/perifere blodprøver og biopsier.
• Deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af studibehandling.
• Deltagere skal have histologisk bekræftet mikrosatellit-stabil (MSS) CRC-relateret PM, der ikke er egnet til kurativ resektion (deltager vurderet ikke at være en kandidat til CRS +/- HIPEC af en kirurgisk onkolog med ekspertise i peritoneale overflademaligniteter) og hvor standard kurativ behandling ikke længere er effektiv (de har fremskredet gennem mindst én linje standard systemisk kemoterapi og/eller er intolerante over for systemisk kemoterapi efter deres primære medicinske onkologs mening). • MSS-status skal bekræftes enten ved immunhistokemi (IHC) eller polymerase kædereaktion (PCR)-baseret genetisk analyse. Deltagere med MSI-H-tumorer er ikke kvalificerede. • Deltager må aldrig have gennemgået en tidligere HIPEC-operation (CRS uden HIPEC er OK). • Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke forstyrrer sikkerheds- eller effektvurderingen af det undersøgte regime, er berettigede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertets funktion ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagere være klasse 2B eller bedre.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Virkningerne af CAR NK-terapi på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi lymfodepleterende (LD) kemoterapimidler samt andre terapeutiske midler brugt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge sikker prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og for studietidens varighed og 4 måneder efter afslutning af CAR NK-terapiadministration. (Henvis til Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8 års alder) og 55 år, medmindre deltageren har en relevant udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:
• Postmenopausal (ingen menstruation i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder). o Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oophorektomi.
• Ovarieinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausale niveauer, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).
• Historie med bilateral tubal ligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubal ligation eller hysterektomi, deltager/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention, og kondomer plus sæddræbende midler. Ikke at deltage i seksuel aktivitet for hele forsøgets varighed og lægemiddeludvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge. Se Appendiks 1 for flere detaljer.

• Mænd behandlet eller indskrevet på dette protokol skal også acceptere at bruge sikker prævention før studiet, for studietidens varighed og 4 måneder efter afslutning af TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapiadministration.

Udelukkelseskriterier

• Gravide, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af studiet, startende med screeningsbesøget gennem 4 måneder efter sidste dosis af forsøgsbehandling (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-celleterapi). Hvis en WOCBP har en positiv urin graviditetstest inden for 72 timer før administration af LD-kemoterapi, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum graviditetstest være påkrævet.
• Deltagere med BRAFV600E-muterede tumorer (bestemt ved Next Generation Sequencing, NGS) vil blive udelukket.
• Har modtaget systemisk anti-kræftbehandling inden for 4 uger af deres planlagte diagnostiske laparoskopi (DL)/IP-kateterplacering eller 6 uger, hvis regimet inkluderede Bevacizumab. Eller har modtaget systemisk kemoterapi af enhver art inden for 4 uger før tidspunktet for deres lymfodepleterende (LD) kemoterapi.
• Deltagere skal være kommet sig fra alle AEs som følge af tidligere behandlinger til grad ≤1 eller baseline. Deltagere med grad ≤2 neuropati, alopeci eller andre AEs kan vurderes berettigede efter PIs skøn. Hvis en deltager har modtaget større kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før start af studibehandling.
• Har modtaget tidligere stråleterapi inden for 2 uger af starten af studieintervention (DL). Deltagere skal være kommet sig fra alle stråle-relaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft stråle-pneumonitis. En 1-ugers udvaskning er tilladt for palliativ strålebehandling (≤2 uger stråleterapi) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før start af LD-kemoterapi. Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvacciner. Sæsoninfluenza- og COVID-vacciner til injektion er generelt døde virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladte.
• Modtager i øjeblikket et andet undersøgende middel eller har brugt et undersøgende device inden for 6 uger før første dosis af studieintervention. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af et undersøgende studie, kan deltage, så længe det har været 6 uger efter sidste dosis af det tidligere undersøgende middel.
• Diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering over 10mg dagligt af prednisolonekvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis LD.
• Høj-volumen ekstra-peritoneale viscerale metastaser, herunder men ikke begrænset til, høj volumen (>3) levermetastaser, høj volumen (>5) lunge metastaser, CNS-metastaser (ethvert antal) og/eller carcinomatøs meningitis, knoglemetastaser (ethvert antal) vil blive udelukket. Enhver deltager med >8 totale metastaser kombineret mellem alle viscerale ekstraperitoneale steder vil også blive udelukket. Lav volumen lever (≤3) og/eller lunge (≤5) metastaser, der er blevet behandlet, er egnet til lokoregional terapi og ikke er en umiddelbar trussel mod livet, kan inkluderes efter PIs skøn, hvis det samlede antal viscerale ekstraperitoneale metastaser forbliver ≤ 8. Personer med nodale metastaser og/eller abdominalvægsmetastaser kan ligeledes inkluderes efter PIs skøn.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, etc.) er tilladt.
• Historie med interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Alvorlig aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.
• Ukontrolleret Human Immunodeficiency Virus (HIV) infektion. Deltagere med HIV, der har en ikke-påviselig viral load og et CD4-tælling på mindst 400 celler/mm3, kan deltage.
• Kendt Hepatitis B Virus (HBV) ikke på suppresiv terapi eller med påviselig viral load på suppresiv terapi. Hvis ikke-påviselig viral load på suppresiv terapi, OK at deltage.
• Kendt Hepatitis C Virus, der ikke er blevet behandlet eller helbredt, eller som i øjeblikket er under behandling med en påviselig viral load. Hvis helbredt eller under behandling med en ikke-påviselig viral load, OK at deltage.
• Kendt historie med aktiv Tuberkulose (TB).
• Historie eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormaliteter, der kan forvirre resultaterne af studiet, forstyrre deltagerens deltagelse for hele studietidens varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende forskers mening.
• Kendte psykiske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
• Har haft allogen væv/fast organ transplantation.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af studieintervention, herunder New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær hændelse eller kardial arytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet. Bemærk: medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
• Forlænget QTcF-interval til >480 ms.
• Blødnings- eller trombotiske lidelser eller deltagere med risiko for alvorlig blødning. Deltager med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, der er under passende antikoagulationsbehandling, er berettigede.
• Radiografisk fordeling af sygdom, der efter forskerens mening ville medføre overdreven risiko for deltagelse i dette protokol.
• Aktiv peritonitis eller diverticulitis.
• Medicinsk eller kirurgisk historie, der efter den behandlende læges mening ville gøre deltageren uegnet til intraperitoneal terapi. Eksempler ville inkludere kirurgisk dokumenterede omfattende intraperitoneale adhæsioner, tidligere HIPEC-operation eller storvolumen ascites.
• Historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion med biologiske terapier (f.eks. monoklonale antistoffer).