Duální podávání intraperitoneální a intravenózní TROP2-direktivní CAR-NK s terapií knockout (KO) receptoru TGF-beta 2 (TGFBR2) pro peritoneální karcinomatózu související s kolorektálním karcinomem: Fáze 1/2 klinického hodnocení („Chip-CRC Trial“)

Kritéria způsobilosti

• Subjekty musí být starší 18 let. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích při použití IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněčné terapie + Cetuximab u účastníků, nebudou zahrnuti ani v případě měřitelného peritoneálního onemocnění účastníci s 3 jaterními metastázami, >5 plicními metastázami nebo >8 metastázami celkově mezi všemi extraperitoneálními místy. Pokud má účastník peritoneálně převažující onemocnění s ≤ 8 celkovými extraperitoneálními metastázami, může být zařazen dle uvážení hlavního vyšetřovatele (PI).
• Subjekty musí být alespoň 4 týdny po poslední dávce systémové cytotoxické chemoterapie v době diagnostické laparoskopie (DL)/umístění IP katétru nebo 6 týdnů, pokud chemoterapeutický režim zahrnoval Bevacizumab. Účastníci musí být alespoň 4 týdny po poslední dávce systémové cytotoxické chemoterapie v době lymfodepleční (LD) chemoterapie.
• Subjekty musí být ochotny podstoupit DL a umístění IP katétru spolu s plánovanými odběry peritoneální tekutiny/periferní krve a biopsiemi.
• Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený mikrosatelitně stabilní (MSS) CRC související s peritoneálním metastázováním (PM), který není vhodný pro kurativní resekci (účastník je chirurgickým onkologem s odborností na peritoneální povrchové malignity určen jako nevhodný kandidát pro CRS +/- HIPEC) a pro který standardní kurativní léčba již není účinná (prošli alespoň jedním režimem standardní systémové chemoterapie a/nebo jsou podle názoru jejich primárního lékařského onkologa netolerantní k systémové chemoterapii). • Status MSS musí být potvrzen buď imunohistochemií (IHC), nebo genetickou analýzou založenou na polymerázové řetězové reakci (PCR). Účastníci s nádory MSI-H jsou nevhodní. • Účastník nikdy nepodstoupil předchozí HIPEC operaci (CRS bez HIPEC je v pořádku). • Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba neovlivňuje hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace Newyorské kardiologické asociace (NYHA). Aby byl účastník způsobilý pro tuto studii, měl by být třídy 2B nebo lepší.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP): Účinky CAR NK terapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože lymfodepleční (LD) chemoterapeutika i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání CAR NK terapie. (Viz zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny ženské účastnice, mezi začátkem menstruace (již od 8 let věku) a 55 lety, pokud účastnice nevykazuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:
• Postmenopauzální (bez menstruace po dobu větší nebo rovné 12 po sobě jdoucích měsíců). o Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-oophorektomie.
• Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radiační terapii).
• Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Viz Dodatek 1 pro více podrobností.

• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání terapie TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buňkami.

Vylučovací kritéria

• Těhotné, kojící nebo očekávající početí během předpokládané doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 4 měsíců po poslední dávce zkoušené léčby (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK buněčná terapie). Pokud má WOCBP pozitivní test moči na těhotenství do 72 hodin před podáním LD chemoterapie, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Účastníci s nádory s mutací BRAFV600E (stanoveno sekvenováním nové generace, NGS) budou vyloučeni.
• Přijali systémovou protinádorovou terapii do 4 týdnů před plánovanou diagnostickou laparoskopií (DL)/umístěním IP katétru nebo do 6 týdnů, pokud režim zahrnoval Bevacizumab. Nebo přijali systémovou chemoterapii jakéhokoli druhu do 4 týdnů před lymfodepleční (LD) chemoterapií.
• Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích účinků (AE) způsobených předchozími terapiemi na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií, alopecií nebo jinými AE stupně ≤2 mohou být považováni za způsobilé dle uvážení PI. Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací zákroku.
• Přijal předchozí radioterapii do 2 týdnů před zahájením studijního zákroku (DL). Účastníci se musí zotavit ze všech radiačních toxicit, nesmí vyžadovat kortikosteroidy a nemít radiační pneumonitidu. Je povoleno 1týdenní vylučovací období pro paliativní radioterapii (≤2 týdny radioterapie) na mimocentrální nervový systém (CNS).
• Přijal živou vakcínu do 30 dnů před zahájením LD chemoterapie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/pásový opar, žlutou zimnici, vzteklinu, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) a tyfusové vakcíny. Sezónní chřipkové a COVID vakcíny pro injekci jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; avšak intranazální chřipkové vakcíny (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Aktuálně přijímá další vyšetřovanou látku nebo použil vyšetřované zařízení do 6 týdnů před první dávkou studijního zákroku. Účastníci, kteří vstoupili do fáze sledování vyšetřovací studie, se mohou účastnit, pokud uplynulo 6 týdnů po poslední dávce předchozí vyšetřované látky.
• Diagnóza imunodeficience nebo přijímání chronické systémové steroidní terapie (v dávce přesahující 10 mg denně prednisonového ekvivalentu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou LD.
• Vysoké objemové extraperitoneální viscerální metastázy zahrnující, ale neomezující se na, vysoký objem (>3) jaterních metastáz, vysoký objem (>5) plicních metastáz, CNS metastázy (jakýkoli počet) a/nebo karcinomatózní meningitidu, kostní metastázy (jakýkoli počet) budou vyloučeny. Také budou vyloučeni jakýkoli účastníci s >8 celkovými metastázami kombinovanými mezi všemi viscerálními extraperitoneálními místy. Nízký objem jaterních (≤3) a/nebo plicních (≤5) metastáz, které byly léčeny, jsou vhodné pro lokoregionální terapii a nepředstavují bezprostřední ohrožení života, mohou být zařazeny dle uvážení PI, pokud celkový počet viscerálních extraperitoneálních metastáz zůstává ≤ 8. Jedinci s uzlinovými metastázami a/nebo metastázami břišní stěny mohou být podobně zařazeni dle uvážení PI.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 měsících (tj. s použitím modifikujících onemocnění látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní náhradní terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) je povolena.
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
• Závažná aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou terapii.
• Nekontrolovaná infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV). Účastníci s HIV, kteří mají nedetekovatelnou virovou nálož a počet CD4 alespoň 400 buněk/mm3, se mohou účastnit.
• Známý virus hepatitidy B (HBV) bez supresivní terapie nebo s detekovatelnou virovou náloží při supresivní terapii. Pokud je virová nálož nedetekovatelná při supresivní terapii, je účast v pořádku.
• Známý virus hepatitidy C, který nebyl léčen nebo vyléčen, nebo který je aktuálně léčen s detekovatelnou virovou náloží. Pokud je vyléčen nebo léčen s nedetekovatelnou virovou náloží, je účast v pořádku.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (TB).
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, interferovat s účastí subjektu po celou dobu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.
• Podstoupil alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijního zákroku, včetně kongestivního srdečního selhání Newyorské kardiologické asociace (NYHA) třídy III nebo IV, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.
• Prodloužený interval QTcF na >480 ms.
• Krvácivé nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem závažného krvácení. Subjekty se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, které jsou pod vhodnou antikoagulační léčbou, jsou způsobilé.
• Rentgenové rozložení onemocnění, které podle názoru vyšetřovatele by představovalo nadměrné riziko pro účast na tomto protokolu.
• Aktivní peritonitida nebo divertikulitida.
• Lékařská nebo chirurgická anamnéza, která podle názoru ošetřujícího lékaře činí subjekt nevhodným kandidátem pro intraperitoneální terapii. Příklady by zahrnovaly chirurgicky dokumentované rozsáhlé intraperitoneální adheze, předchozí HIPEC operaci nebo velký objem ascitu.
• Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce s biologickými terapiemi (např. monoklonálními protilátkami).