Duale Verabreichung von intraperitonealem und intravenösem TROP2-gerichteten CAR-NK mit TGF-Beta-Rezeptor 2 (TGFBR2) Knock-Out (KO)-Therapie bei kolorektalem Karzinom-assoziiertem Peritonealkarzinose: Eine Phase-1/2-Studie ("Chip-CRC-Studie")

Einschlusskriterien

• Teilnehmer müssen 18 Jahre oder älter sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von IP/IV TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-Zelltherapie + Cetuximab bei Teilnehmern mit 3 Lebermetastasen, >5 Lungenmetastasen oder >8 Metastasen insgesamt zwischen allen extraperitonealen Lokalisationen vorliegen, werden diese selbst bei messbarer peritonealer Erkrankung nicht eingeschlossen. Wenn ein Teilnehmer eine vorwiegend peritoneale Erkrankung mit ≤ 8 extraperitonealen Metastasen insgesamt hat, kann er nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von ihrer letzten Dosis systemischer zytotoxischer Chemotherapie zum Zeitpunkt ihrer diagnostischen Laparoskopie (DL)/IP-Katheterplatzierung entfernt sein oder 6 Wochen, wenn das Chemotherapieschema Bevacizumab enthielt. Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von ihrer letzten Dosis systemischer zytotoxischer Chemotherapie zum Zeitpunkt ihrer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie entfernt sein.
• Teilnehmer müssen bereit sein, sich einer DL und IP-Katheterplatzierung sowie geplanten Peritonealflüssigkeits-/peripheren Blutentnahmen und Biopsien zu unterziehen.
• Teilnehmer müssen eine angemessene Organfunktion aufweisen, wie in der folgenden Tabelle definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.
• Teilnehmer müssen histologisch bestätigte mikrosatellitenstabile (MSS) CRC-bedingte PM haben, die nicht für eine kurative Resektion geeignet ist (Teilnehmer wird von einem chirurgischen Onkologen mit Expertise in peritonealen Oberflächenmalignomen als nicht geeignet für CRS +/- HIPEC eingestuft) und für die eine Standard-Kurativbehandlung nicht mehr wirksam ist (sie haben mindestens eine Linie einer Standard-Systemchemotherapie durchlaufen und/oder sind nach Meinung ihres primären medizinischen Onkologen intolerant gegenüber Systemchemotherapie). • MSS-Status muss entweder durch Immunhistochemie (IHC) oder PCR-basierte genetische Analyse bestätigt werden. Teilnehmer mit MSI-H-Tumoren sind nicht teilnahmeberechtigt. • Teilnehmer dürfen noch nie eine vorherige HIPEC-Operation durchgeführt haben (CRS ohne HIPEC ist OK). • Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie berechtigt.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie berechtigt zu sein, sollten Teilnehmer der Klasse 2B oder besser sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Die Auswirkungen der CAR-NK-Therapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil lymphodepletierende (LD) Chemotherapeutika sowie andere in dieser Studie verwendete therapeutische Substanzen als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CAR-NK-Therapieverabreichung zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Teilnehmer zwischen dem Einsetzen der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Teilnehmer weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:
• Postmenopausal (keine Menstruation für ≥12 aufeinanderfolgende Monate). o Vorgeschichte von Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.
• Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenstrahlentherapie erhalten haben).
• Vorgeschichte von bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Siehe Anhang 1 für weitere Details.

• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütungsmethoden vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-Zelltherapieverabreichung zustimmen.

Ausschlusskriterien

• Schwanger, stillend oder mit der Erwartung, innerhalb der projizierten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (TROP2 CAR/IL-15 TGFBR2 KO NK-Zelltherapie), zu empfangen. Wenn eine WOCBP innerhalb von 72 Stunden vor Verabreichung der LD-Chemotherapie einen positiven Urinschwangerschaftstest hat, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Teilnehmer mit BRAFV600E-mutierten Tumoren (bestimmt durch Next Generation Sequencing, NGS) werden ausgeschlossen.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten diagnostischen Laparoskopie (DL)/IP-Katheterplatzierung systemische Antikrebstherapie erhalten oder 6 Wochen, wenn das Schema Bevacizumab enthielt. Oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie systemische Chemotherapie jeglicher Art erhalten.
• Teilnehmer müssen sich von allen AEs aufgrund früherer Therapien auf Grad ≤1 oder Baseline erholt haben. Teilnehmer mit Grad ≤2 Neuropathie, Alopezie oder anderen AEs können nach Ermessen des Prüfarztes als berechtigt eingestuft werden. Wenn ein Teilnehmer einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor die Studienbehandlung beginnt.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention (DL) eine Strahlentherapie erhalten. Teilnehmer müssen sich von allen strahlungsbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht-ZNS-Erkrankung erlaubt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der LD-Chemotherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoffe. Saisonale Influenza- und COVID-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Erhält derzeit einen anderen Untersuchungsstoff oder hat innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Untersuchungsgerät verwendet. Teilnehmer, die die Nachbeobachtungsphase einer Untersuchungsstudie begonnen haben, können teilnehmen, solange es 6 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Untersuchungsstoffs war.
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer chronischen systemischen Steroidtherapie (in Dosierungen über 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder einer anderen Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten LD-Dosis.
• Hochvolumige extraperitoneale viszerale Metastasen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, hochvolumige (>3) Lebermetastasen, hochvolumige (>5) Lungenmetastasen, ZNS-Metastasen (jede Anzahl) und/oder karzinomatöse Meningitis, Knochenmetastasen (jede Anzahl), werden ausgeschlossen. Alle Teilnehmer mit >8 Metastasen insgesamt kombiniert zwischen allen viszeralen extraperitonealen Lokalisationen werden ebenfalls ausgeschlossen. Niedrigvolumige Leber- (≤3) und/oder Lungen- (≤5) Metastasen, die behandelt wurden, für lokoregionale Therapie geeignet sind und keine unmittelbare Lebensgefahr darstellen, können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden, wenn die Gesamtzahl der viszeralen extraperitonealen Metastasen ≤8 bleibt. Personen mit Lymphknotenmetastasen und/oder Bauchwandmetastasen können ebenfalls nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit Einsatz krankheitsmodifizierender Agenzien, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
• Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Schwere aktive Infektion, die intravenöse systemische Therapie erfordert.
• Unkontrollierte HIV-Infektion. Teilnehmer mit HIV, die eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl von mindestens 400 Zellen/mm³ haben, können teilnehmen.
• Bekannte Hepatitis-B-Virus (HBV) ohne suppressive Therapie oder mit nachweisbarer Viruslast unter suppressiver Therapie. Wenn nicht nachweisbare Viruslast unter suppressiver Therapie, OK zur Teilnahme.
• Bekannte Hepatitis-C-Virus, die nicht behandelt oder geheilt wurde, oder die derzeit mit nachweisbarer Viruslast behandelt wird. Wenn geheilt oder mit nicht nachweisbarer Viruslast behandelt, OK zur Teilnahme.
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB).
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegt, an der Studie teilzunehmen.
• Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat allogene Gewebe-/Festorgantransplantation erhalten.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten ab der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis oder Herzrhythmusstörung mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre erlaubt.
• Verlängertes QTcF-Intervall >480 ms.
• Blutungs- oder thrombosierende Störungen oder Teilnehmer mit Risiko für schwere Blutungen. Teilnehmer mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die unter angemessener Antikoagulationsbehandlung stehen, sind berechtigt.
• Radiografische Verteilung der Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko für die Teilnahme an diesem Protokoll darstellen würde.
• Aktive Peritonitis oder Divertikulitis.
• Medizinische oder chirurgische Vorgeschichte, die nach Meinung des behandelnden Arztes den Teilnehmer nicht für eine intraperitoneale Therapie geeignet macht. Beispiele wären chirurgisch dokumentierte ausgedehnte intraperitoneale Adhäsionen, vorherige HIPEC-Operation oder große Aszitesvolumina.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auf biologische Therapien (z.B. monoklonale Antikörper).