针对软脑膜黑色素瘤患者的自体CD8+抗原特异性T细胞鞘内细胞过继免疫治疗I期研究

纳入标准：

1. 患者必须具有LMD的影像学和/或脑脊液细胞学证据。
2. 基于转移组织和/或癌细胞的组织学分析（允许使用存档组织），必须确诊为原发性中枢神经系统黑色素瘤、黑色素细胞瘤或转移性黑色素瘤（来源于皮肤、肢端雀斑样、葡萄膜或黏膜）。
3. 男性或女性受试者年龄≥18岁。
4. 表达HLA-A2或HLA-A24。
5. 本次治疗筛选访视时ECOG/Zubrod体能状态≤1。
6. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

7. 内源性T细胞（ETC）疗法对发育中人类胎儿的影响尚不明确。因此，有生育能力的女性和男性必须在研究入组前及参与研究期间同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 （参考妊娠评估政策MD安德森机构政策# CLN1114）。 这包括所有女性患者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非患者存在适用的排除因素，可能包括以下之一：

   • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
   • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
   • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，且曾接受全盆腔放疗）。
   • 双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。
   • 批准的避孕方法如下：激素避孕（如避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。 如果女性在研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。
8. 接受本方案治疗的男性也必须同意在研究前、研究参与期间以及内源性T细胞（ETC）疗法给药完成后4个月内使用充分的避孕措施。

9. 生殖状态

   • 研究者应向有生育能力的女性参与者提供咨询，说明预防怀孕的重要性以及意外怀孕的影响。研究者应评估避孕方法在研究干预首次给药时的有效性。
   • 当地法律法规可能要求使用替代和/或额外的避孕方法。

   女性参与者：

   • 女性参与者必须提供文件证明其无生育能力。
   • 注：无生育能力的女性可免除避孕要求。
   • 有生育能力的女性必须在研究干预开始前24小时内进行高灵敏度血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度25 IU/L或等效人绒毛膜促性腺激素单位）且结果为阴性。若无法在标准24小时内获得结果，可延长至研究治疗开始前72小时。
   • 如果尿液试验无法确认为阴性（如结果不明确），则需进行血清妊娠试验。在此情况下，若血清妊娠试验结果为阳性，必须排除该参与者。
   • 研究者负责审查病史、月经史和近期性活动史，以降低纳入未检出怀孕女性的风险。
   • 有生育能力的女性必须同意遵循知情同意书中描述的避孕方法说明。
   • 有生育能力的女性允许使用激素避孕方法。女性参与者若未怀孕或未哺乳，则符合参与资格。

   参与者若未怀孕或未哺乳，则符合参与资格。

10. 合并治疗

    • 患者可使用类固醇控制与中枢神经系统受累相关的症状，但剂量必须≤4 mg/24小时地塞米松（或等效剂量）。患者的神经系统症状应至少稳定7天，且无需增加类固醇剂量。本方案允许肾上腺功能不全的生理替代剂量，但每日不应超过40 mg氢化可的松（或等效剂量）。
    • 曾接受获批靶向治疗（BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂）的患者可继续同时使用获批靶向治疗。
    • 曾接受获批全身生物疗法（如抗PD-1、抗CTLA4、IL-2、干扰素）的患者，必须在IT ECT治疗开始前≥2周接受最后一次治疗，但可继续使用抗PD-1和/或CTLA-4治疗。
    • 允许在研究期间使用抗癫痫药物。
    • 不允许同时使用其他药物的鞘内治疗。

11. 其他疗法的洗脱期 曾接受脑部和/或脊柱放疗（包括全脑放疗、立体定向放射外科治疗）的患者符合条件，但必须在IT ECT治疗开始前至少7天完成放疗。

    • 曾接受既往IT治疗的患者必须在IT ECT治疗开始前≥7天接受最后一次治疗。
    • 曾接受全身化疗的患者必须在IT ECT治疗开始前≥14天接受最后一次治疗。
    • 曾接受获批全身生物疗法（如抗PD-1、抗CTLA4、IL-2、干扰素）的患者必须在IT ECT治疗开始前≥2周接受最后一次治疗，但可继续使用抗PD-1和/或CTLA-4治疗（见排除段落）。
    • 曾接受任何其他研究性药物的患者必须在IT ECT治疗开始前≥14天接受最后一次治疗。

排除标准：

1. 任何基础医学或精神疾病，根据研究者判断，会使研究药物给药具有风险或混淆不良事件的解释，例如伴有频繁腹泻的疾病。
2. 所有既往或当前癌症治疗的相关毒性必须在研究治疗给药前缓解（至≤1级或基线水平）。这不包括非严重毒性。然而，允许需要替代治疗的稳定内分泌疾病。