Fase 1-studie af intratekal cellulær adoptiv immunterapi ved brug af autologe CD8+ antigen-specifikke T-celler til patienter med leptomeningealt melanom

Inklusionskriterier:

1. Patienterne skal have radiografisk og/eller CSF-cytologisk evidens for LMD.
2. Skal have en bekræftet diagnose af primært CNS-melanom, melanocytomer eller metastatisk melanom (kutant, akral-lentiginøst, uvealt eller slimhinde-origineret), baseret på histologisk analyse af metastatisk væv og/eller kræftceller, arkivvæv tilladt.
3. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥18 år.
4. Ekspression af HLA-A2 eller HLA-A24.
5. ECOG/Zubrod-performance-status ≤1 ved screeningsbesøget for denne behandling.
6. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

7. Virkningerne af endogen T-celle (ETC)-terapi på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd indvillige i at anvende adæquat prævention (hormonelle eller barrieremetoder til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart og i hele studiedeltagelsens varighed. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder).
   • Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
   • Ovarieinsufficiens (FSH og østradiol i menopausale niveauer, som har modtaget hel pelvis stråleterapi).
   • Tidligere bilateral tubeligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
   • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), spiral, tubeligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention samt kondomer plus sæddræbende middel. At undlade seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og coitus interruptus ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.
8. Mænd behandlet eller inkluderet i denne protokol skal også indvillige i at anvende adæquat prævention før studiet, i hele studiedeltagelsens varighed og 4 måneder efter afslutning af endogen T-celle (ETC)-terapi.

9. Reproduktionsstatus

   • Forskerne skal rådgive kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder om vigtigheden af graviditetsforebyggelse og konsekvenserne af en uventet graviditet. Forskeren skal evaluere effektiviteten af præventionsmetoden i forhold til den første dosis af studieinterventionen.
   • Lokale love og regler kan kræve anvendelse af alternative og/eller yderligere præventionsmetoder.

   Kvindelige deltagere:

   • Kvindelige deltagere skal have dokumenteret bevis for, at de ikke er i den fødedygtige alder.
   • Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, er fritaget for præventionskrav.
   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ højt følsom serum- eller urin-graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af humant koriongonadotropin) inden for 24 timer før start af studieinterventionen. En forlængelse op til 72 timer før start af studiet er tilladt i situationer, hvor resultater ikke kan opnås inden for standard 24-timers vinduet.
   • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serum-graviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serum-graviditetsresultatet er positivt.
   • Forskeren er ansvarlig for gennemgang af medicinsk historie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for potentielt at reducere risikoen for inklusion af en kvinde med en uopdaget graviditet.
   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal indvillige i at følge instruktioner for præventionsmetode(r) som beskrevet og inkluderet i ICF.
   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må anvende hormonelle præventionsmetoder. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer.

   Deltageren er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer.

10. Samtidig terapi

    • Patienter kan modtage steroider til at kontrollere symptomer relateret til CNS-involvering, men dosen skal være ≤ 4 mg pr. 24 timer af dexamethason (eller ækvivalenten). Patienternes symptomer bør opleve stabilitet af neurologiske symptomer i mindst 7 dage og uden stigende behov for steroider. Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarksvigt er tilladt i denne protokol, men bør ikke overstige 40 mg hydrocortison dagligt (eller dens ækvivalent).
    • Patienter, der er blevet behandlet med en godkendt målrettet terapi (BRAF-hæmmer og/eller MEK-hæmmer), må fortsætte med samtidig godkendt målrettet terapi.
    • Patienter, der har modtaget en godkendt systemisk biologisk terapi (f.eks. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon), skal have modtaget deres sidste behandling ≥ 2 uger før start af behandling med IT ECT, men kan fortsætte med behandling af anti-PD1 og/eller CTLA-4.
    • Behandling med antiepileptika er tilladt under protokollen.
    • Ingen anden samtidig intratekal terapi med et andet middel vil være tilladt.

11. Udvaskningsperioder fra andre terapier Patienter, der har modtaget strålebehandling til hjerne og/eller rygsøjle, inklusive helhjernesstråling, stereotaktisk radiokirurgi (SBRT), er berettigede, men skal have afsluttet strålebehandling mindst 7 dage før start af behandling med IT ECT.

    • Patienter, der har modtaget tidligere IT-terapi, skal have modtaget deres sidste behandling ≥ 7 dage før start af behandling med IT ECT.
    • Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi, skal have modtaget deres sidste behandling ≥ 14 dage før start af behandling med IT ECT.
    • Patienter, der har modtaget en godkendt systemisk biologisk terapi (f.eks. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon), skal have modtaget deres sidste behandling ≥ 2 uger før start af behandling med IT ECT, men kan fortsætte med behandling af anti-PD1 og/eller CTLA-4 (se eksklusionsafsnit).
    • Patienter, der har modtaget andre undersøgelsesmidler, skal have modtaget deres sidste behandling ≥ 14 dage før start af behandling med IT ECT.

Eksklusionskriterier:

1. Enhver underliggende medicinsk eller psykisk tilstand, som efter forskerens vurdering vil gøre administration af studiemedicin farlig eller forvrænge fortolkningen af bivirkninger, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré.
2. Al tilhørende toksicitet fra tidligere eller samtidig kræftbehandling skal være opløst (til ≤ grad 1 eller baseline) før administration af studiet. Dette udelukker ikke-alvorlig toksicitet. Dog vil stabile endokrinopatier, der kræver erstatningsterapi, være tilladt.