Étude de phase 1 de l'immunothérapie adoptive cellulaire intrathécale utilisant des lymphocytes T autologues spécifiques de l'antigène CD8+ pour les patients atteints de mélanome leptoméningé

Critères d'inclusion :

1. Les patients doivent avoir une preuve radiographique et/ou cytologique du LCR de LMD.
2. Doivent avoir un diagnostic confirmé de mélanome primitif du SNC, de mélanocytomes ou de mélanome métastatique (cutané, acro-lentigineux, uvéal ou d'origine muqueuse), basé sur une analyse histologique du tissu métastatique et/ou des cellules cancéreuses, les tissus d'archives étant autorisés.
3. Sujets de sexe masculin ou féminin âgés de ≥18 ans.
4. Expression du HLA-A2 ou HLA-A24.
5. État de performance ECOG/Zubrod ≤1 lors de la visite de dépistage pour ce traitement.
6. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

7. Les effets de la thérapie par cellules T endogènes (ETC) sur le développement du fœtus humain sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse de l'institution MD Anderson, politique # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

   • Post-ménopausée (pas de règles depuis ≥ 12 mois consécutifs).
   • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
   • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
   • Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
8. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après l'administration de la thérapie par cellules T endogènes (ETC).

9. Statut reproductif

   • Les investigateurs doivent conseiller les participantes en âge de procréer sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.
   • Les lois et règlements locaux peuvent exiger l'utilisation de méthodes de contraception alternatives et/ou supplémentaires.

   Participantes :

   • Les participantes doivent avoir une preuve documentée qu'elles ne sont pas en âge de procréer.
   • Note : Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer sont exemptées des exigences contraceptives.
   • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire hautement sensible (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine) négatif dans les 24 heures précédant le début de l'intervention de l'étude. Une extension jusqu'à 72 heures avant le début du traitement de l'étude est autorisée dans les situations où les résultats ne peuvent être obtenus dans la fenêtre standard de 24 heures.
   • Si un test urinaire ne peut être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat du test de grossesse sérique est positif.
   • L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire potentiellement le risque d'inclure une femme avec une grossesse non détectée.
   • Les WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la/les méthode(s) de contraception telles que décrites et incluses dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).
   • Les WOCBP sont autorisées à utiliser des méthodes de contraception hormonales. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas.

   La participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas.

10. Traitement concomitant

    • Les patients peuvent recevoir des stéroïdes pour contrôler les symptômes liés à l'atteinte du SNC, mais la dose doit être ≤ 4 mg par 24 heures de dexaméthasone (ou l'équivalent). Les symptômes du patient doivent présenter une stabilité des symptômes neurologiques pendant au moins 7 jours et sans augmentation des besoins en stéroïdes. Les doses de remplacement physiologique pour l'insuffisance surrénale sont autorisées dans ce protocole mais ne doivent pas dépasser 40 mg d'hydrocortisone par jour (ou son équivalent).
    • Les patients traités avec une thérapie ciblée approuvée (inhibiteur de BRAF et/ou inhibiteur de MEK) seront autorisés à poursuivre la thérapie ciblée approuvée concomitante.
    • Les patients ayant reçu une thérapie biologique systémique approuvée (par exemple, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interféron) doivent avoir reçu leur dernier traitement ≥ 2 semaines avant le début du traitement par IT ECT, mais peuvent poursuivre le traitement par anti-PD1 et/ou CTLA-4.
    • Le traitement par anti-épileptiques est autorisé pendant le protocole.
    • Aucune autre thérapie intrathécale concomitante avec un autre agent ne sera autorisée.

11. Périodes de washout des autres thérapies Les patients ayant reçu une irradiation au cerveau et/ou à la colonne vertébrale, y compris l'irradiation cérébrale totale, la radiochirurgie stéréotaxique (SBRT), sont éligibles, mais doivent avoir terminé le traitement par irradiation au moins 7 jours avant le début du traitement par IT ECT.

    • Les patients ayant reçu une thérapie IT antérieure doivent avoir reçu leur dernier traitement ≥ 7 jours avant le début du traitement par IT ECT.
    • Les patients ayant reçu une chimiothérapie systémique doivent avoir reçu leur dernier traitement ≥ 14 jours avant le début du traitement par IT ECT.
    • Les patients ayant reçu une thérapie biologique systémique approuvée (par exemple, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interféron) doivent avoir reçu leur dernier traitement ≥ 2 semaines avant le début du traitement par IT ECT, mais peuvent poursuivre le traitement par anti-PD1 et/ou CTLA-4 (voir paragraphe d'exclusion).
    • Les patients ayant reçu tout autre agent expérimental doivent avoir reçu leur dernier traitement ≥ 14 jours avant le début du traitement par IT ECT.

Critères d'exclusion :

1. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament de l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, telle qu'une condition associée à des diarrhées fréquentes.
2. Toutes les toxicités associées aux traitements anticancéreux précédents ou concomitants doivent être résolues (à ≤ grade 1 ou niveau de base) avant l'administration du traitement de l'étude. Cela exclut les toxicités non graves. Cependant, les endocrinopathies stables nécessitant un traitement de remplacement seront autorisées.