Estudo de Fase 1 de Imunoterapia Celular Adotiva Intratecal Usando Células T CD8+ Autólogas Específicas de Antigénio para Pacientes com Melanoma Leptomeníngeo

Critérios de Inclusão:

1. Os doentes devem ter evidência radiográfica e/ou citológica no LCR de LMD.
2. Deve ter um diagnóstico confirmado de melanoma primário do SNC, melanocitomas ou melanoma metastático (cutâneo, acral-lentiginoso, uveal ou de origem mucosa), com base na análise histológica de tecido metastático e/ou células cancerígenas, sendo permitido tecido de arquivo.
3. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
4. Expressão de HLA-A2 ou HLA-A24.
5. Estado de desempenho ECOG/Zubrod ≤1 na visita de rastreio para este tratamento.
6. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado escrito.

7. Os efeitos da Terapia de Células T Endógenas (ETC) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovárica (Hormona Estimulante do Folículo e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
   • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
   • Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (por exemplo, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueadura tubária ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
8. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão da administração da Terapia de Células T Endógenas (ETC).

9. Estado Reprodutivo

   • Os investigadores devem aconselhar as participantes em idade fértil sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. O investigador deve avaliar a eficácia do método contracetivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo.
   • As leis e regulamentos locais podem exigir a utilização de métodos contracetivos alternativos e/ou adicionais.

   Participantes do Sexo Feminino:

   • As participantes do sexo feminino devem ter prova documentada de que não estão em idade fértil.
   • Nota: As mulheres que não estão em idade fértil estão isentas dos requisitos contracetivos.
   • As mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez no soro ou urina altamente sensível (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriónica humana) negativo nas 24 horas anteriores ao início da intervenção do estudo. Uma extensão até 72 horas antes do início do tratamento do estudo é permitida em situações em que os resultados não possam ser obtidos dentro da janela padrão de 24 horas.
   • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo.
   • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para potencialmente diminuir o risco de inclusão de uma mulher com uma gravidez não detetada.
   • As mulheres em idade fértil (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contraceção conforme descrito e incluído no CIF.
   • As mulheres em idade fértil (WOCBP) têm permissão para usar métodos de contraceção hormonal. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar.

   A participante é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar.

10. Terapia Concomitante

    • Os doentes podem receber esteroides para controlar os sintomas relacionados com o envolvimento do SNC, mas a dose deve ser ≤ 4 mg por 24 horas de dexametasona (ou o equivalente). Os sintomas do doente devem apresentar estabilidade dos sintomas neurológicos durante pelo menos 7 dias e sem necessidade crescente de esteroides. Doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal são permitidas neste protocolo, mas não devem exceder 40 mg de hidrocortisona diariamente (ou o seu equivalente).
    • Os doentes que foram tratados com uma terapia direcionada aprovada (inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK) terão permissão para permanecer em terapia direcionada aprovada concomitante.
    • Os doentes que receberam uma terapia biológica sistémica aprovada (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferão) devem ter recebido o último tratamento ≥ 2 semanas antes do início do tratamento com IT ECT, mas podem continuar com o tratamento de anti-PD1 e/ou CTLA-4.
    • O tratamento com anti-epiléticos é permitido durante o protocolo.
    • Não será permitida nenhuma outra terapia intratecal concomitante com outro agente.

11. Períodos de eliminação de outras terapias Os doentes que receberam radiação no cérebro e/ou coluna, incluindo radiação cerebral total, radiocirurgia estereotáxica (SBRT), são elegíveis, mas devem ter concluído o tratamento de radiação pelo menos 7 dias antes do início do tratamento com IT ECT.

    • Os doentes que receberam terapia IT anterior devem ter recebido o último tratamento ≥ 7 dias antes do início do tratamento com IT ECT.
    • Os doentes que receberam quimioterapia sistémica devem ter recebido o último tratamento ≥ 14 dias antes do início do tratamento com IT ECT.
    • Os doentes que receberam uma terapia biológica sistémica aprovada (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferão) devem ter recebido o último tratamento ≥ 2 semanas antes do início do tratamento com IT ECT, mas podem continuar com o tratamento de anti-PD1 e/ou CTLA-4 (consulte o parágrafo de exclusão).
    • Os doentes que receberam quaisquer outros agentes investigacionais devem ter recebido o último tratamento ≥ 14 dias antes do início do tratamento com IT ECT.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração do fármaco do estudo perigosa ou obscureça a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente.
2. Toda a toxicidade associada de terapia oncológica anterior ou concomitante deve estar resolvida (para ≤ grau 1 ou linha de base) antes da administração do tratamento do estudo. Isto exclui toxicidades não graves. No entanto, endocrinopatias estáveis que necessitem de terapia de reposição serão permitidas.