Phase-1-Studie zur intrathekalen zellulären adoptiven Immuntherapie mit autologen CD8+ antigenspezifischen T-Zellen für Patienten mit leptomeningealem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen radiologische und/oder Liquor-zytologische Hinweise auf LMD haben.
2. Muss eine bestätigte Diagnose von primärem ZNS-Melanom, Melanozytomen oder metastasiertem Melanom (kutanen, akral-lentiginösen, uvealen oder mukosalen Ursprungs) aufweisen, basierend auf histologischer Analyse von Metastasengewebe und/oder Krebszellen; Archivgewebe ist zulässig.
3. Männliche oder weibliche Probanden ≥18 Jahre alt.
4. Expression von HLA-A2 oder HLA-A24.
5. ECOG/Zubrod-Leistungsstatus ≤1 beim Screening-Besuch für diese Behandlung.
6. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

7. Die Auswirkungen der Endogenen T-Zell-Therapie (ETC) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Abstinenz) vereinbaren. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy #CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Patient weist einen ausschließenden Faktor auf, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation über ≥12 aufeinanderfolgende Monate).
   • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (FSH und Östradiol im menopausalen Bereich, bei Patienten, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
   • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
   • Genehmigte Methoden der Empfängnisverhütung sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Kein Geschlechtsverkehr während der gesamten Studiendauer und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
8. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls eine angemessene Empfängnisverhütung vor der Studie, während der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Endogenen T-Zell-Therapie (ETC) vereinbaren.

9. Reproduktionsstatus

   • Untersucher sollen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Der Untersucher soll die Wirksamkeit der Verhütungsmethode im Verhältnis zur ersten Dosis der Studienintervention bewerten.
   • Lokale Gesetze und Vorschriften können die Verwendung alternativer und/oder zusätzlicher Verhütungsmethoden erfordern.

   Weibliche Teilnehmerinnen:

   • Weibliche Teilnehmerinnen müssen einen dokumentierten Nachweis erbringen, dass sie nicht im gebärfähigen Alter sind.
   • Hinweis: Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, sind von Verhütungsanforderungen befreit.
   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienintervention einen negativen hochsensiblen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben. Eine Verlängerung auf bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ist in Situationen zulässig, in denen Ergebnisse nicht innerhalb des standardmäßigen 24-Stunden-Fensters erzielt werden können.
   • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z.B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.
   • Der Untersucher ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer unentdeckten Schwangerschaft möglicherweise zu verringern.
   • WOCBP müssen zustimmen, den Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) wie beschrieben und in der ICF enthalten zu folgen.
   • WOCBP dürfen hormonelle Verhütungsmethoden verwenden. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt.

   Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt.

10. Begleittherapie

    • Patienten können Steroide zur Kontrolle von Symptomen im Zusammenhang mit ZNS-Beteiligung erhalten, aber die Dosis muss ≤4 mg pro 24 Stunden Dexamethason (oder das Äquivalent) betragen. Die neurologischen Symptome des Patienten sollten mindestens 7 Tage lang stabil sein und ohne zunehmenden Bedarf an Steroiden. Physiologische Ersatzdosen für Nebenniereninsuffizienz sind in diesem Protokoll erlaubt, sollten aber 40 mg Hydrocortison täglich (oder dessen Äquivalent) nicht überschreiten.
    • Patienten, die mit einer zugelassenen zielgerichteten Therapie (BRAF-Inhibitor und/oder MEK-Inhibitor) behandelt wurden, dürfen die gleichzeitige zugelassene zielgerichtete Therapie fortsetzen.
    • Patienten, die eine zugelassene systemische biologische Therapie (z.B. Anti-PD-1, Anti-CTLA4, IL-2, Interferon) erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung ≥2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit IT ECT erhalten haben, können aber die Behandlung mit Anti-PD1 und/oder CTLA-4 fortsetzen.
    • Die Behandlung mit Antiepileptika ist während des Protokolls erlaubt.
    • Keine andere gleichzeitige intrathekale Therapie mit einem anderen Wirkstoff ist erlaubt.

11. Auswaschperioden von anderen Therapien Patienten, die eine Bestrahlung von Gehirn und/oder Wirbelsäule erhalten haben, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, stereotaktischer Radiochirurgie (SBRT), sind berechtigt, müssen aber die Strahlenbehandlung mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit IT ECT abgeschlossen haben.

    • Patienten, die eine vorherige IT-Therapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung ≥7 Tage vor Beginn der Behandlung mit IT ECT erhalten haben.
    • Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung ≥14 Tage vor Beginn der Behandlung mit IT ECT erhalten haben.
    • Patienten, die eine zugelassene systemische biologische Therapie (z.B. Anti-PD-1, Anti-CTLA4, IL-2, Interferon) erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung ≥2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit IT ECT erhalten haben, können aber die Behandlung mit Anti-PD1 und/oder CTLA-4 fortsetzen (siehe Ausschlussabsatz).
    • Patienten, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung ≥14 Tage vor Beginn der Behandlung mit IT ECT erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Untersuchers die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse erschwert, wie eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall verbunden ist.
2. Alle damit verbundenen Toxizitäten aus vorheriger oder gleichzeitiger Krebstherapie müssen vor der Verabreichung der Studienbehandlung aufgelöst sein (auf ≤Grad 1 oder Basislinie). Dies schließt nicht-schwere Toxizitäten aus. Stabile Endokrinopathien, die eine Ersatztherapie erfordern, sind jedoch erlaubt.