Fase 1-studie van intrathecale cellulaire adoptieve immunotherapie met autologe CD8+ antigeenspecifieke T-cellen voor patiënten met leptomeningeale melanoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten radiografisch en/of CSF-cytologisch bewijs hebben van LMD.
2. Moeten een bevestigde diagnose hebben van primair CNS melanoom, melanocytomen of gemetastaseerd melanoom (cutaan, acraal-lentigineus, uveaal of mucosale oorsprong), gebaseerd op histologische analyse van gemetastaseerd weefsel en/of kankercellen, archiefweefsel is toegestaan.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥18 jaar oud.
4. Expressie van HLA-A2 of HLA-A24.
5. ECOG/Zubrod prestatiestatus ≤1 bij screeningsbezoek voor deze behandeling.
6. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen.

7. De effecten van Endogene T-cel (ETC) Therapie op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de studiedeelname. (Verwijs naar Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

   • Postmenopauzaal (geen menstruatie in ≥12 opeenvolgende maanden).
   • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
   • Ovariumfalen (Follikelstimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale bereik, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
   • Geschiedenis van bilaterale tubale ligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
   • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), Intra-uterien apparaat (IUD), Tubale ligatie of hysterectomie, Proefpersoon/Partner post vasectomie, Implanteerbare of injecteerbare anticonceptie, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
8. Mannen behandeld of ingeschreven in dit protocol moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de studiedeelname en 4 maanden na voltooiing van de Endogene T-cel (ETC) Therapie toediening.

9. Reproductieve status

   • Onderzoekers moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd deelnemers voorlichten over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studie-interventie.
   • Lokale wetten en voorschriften kunnen het gebruik van alternatieve en/of aanvullende anticonceptiemethoden vereisen.

   Vrouwelijke deelnemers:

   • Vrouwelijke deelnemers moeten gedocumenteerd bewijs hebben dat zij niet in de vruchtbare leeftijd zijn.
   • Opmerking: Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptie-eisen.
   • WOCBP (vrouwen in de vruchtbare leeftijd) moeten binnen 24 uur vóór de start van de studie-interventie een negatieve zeer gevoelige serum- of urinetest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine). Een verlenging tot 72 uur vóór de start van de studiebehandeling is toegestaan in situaties waar resultaten niet binnen het standaard 24-uurs venster kunnen worden verkregen.
   • Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het serumzwangerschapsresultaat positief is.
   • De onderzoeker is verantwoordelijk voor beoordeling van medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om mogelijk het risico te verminderen voor inclusie van een vrouw met een onopgemerkte zwangerschap.
   • WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor methode(n) van anticonceptie zoals beschreven en opgenomen in de ICF (geïnformeerd toestemmingsformulier).
   • WOCBP mogen hormonale anticonceptiemethoden gebruiken. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft.

   Deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft.

10. Gelijktijdige therapie

    • Patiënten kunnen steroïden krijgen om symptomen gerelateerd aan CNS-betrokkenheid te beheersen, maar de dosis moet ≤ 4 mg per 24 uur dexamethason (of het equivalent) zijn. De symptomen van de patiënt moeten stabiliteit van neurologische symptomen ervaren gedurende ten minste 7 dagen en zonder toenemende behoefte aan steroïden. Fysiologische vervangingsdoses voor bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan in dit protocol, maar mogen niet meer zijn dan 40 mg hydrocortison per dag (of het equivalent).
    • Patiënten die zijn behandeld met een goedgekeurde doelgerichte therapie (BRAF-remmer en/of MEK-remmer) mogen gelijktijdige goedgekeurde doelgerichte therapie voortzetten.
    • Patiënten die een goedgekeurde systemische biologische therapie hebben ontvangen (bijv. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon) moeten hun laatste behandeling ≥ 2 weken vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben ontvangen, maar kunnen doorgaan met behandeling met anti-PD1 en/of CTLA-4.
    • Behandeling met anti-epileptica is toegestaan tijdens het protocol.
    • Geen andere gelijktijdige intrathecale therapie met een ander middel zal worden toegestaan.

11. Uitwasperioden van andere therapieën Patiënten die bestraling hebben ontvangen aan hersenen en/of wervelkolom, inclusief hele hersenbestraling, stereotactische radiochirurgie (SBRT), komen in aanmerking, maar moeten de bestralingsbehandeling ten minste 7 dagen vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben voltooid.

    • Patiënten die eerdere IT-therapie hebben ontvangen, moeten hun laatste behandeling ≥ 7 dagen vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben ontvangen.
    • Patiënten die systemische chemotherapie hebben ontvangen, moeten hun laatste behandeling ≥ 14 dagen vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben ontvangen.
    • Patiënten die een goedgekeurde systemische biologische therapie hebben ontvangen (bijv. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon) moeten hun laatste behandeling ≥ 2 weken vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben ontvangen, maar kunnen doorgaan met behandeling met anti-PD1 en/of CTLA-4 (zie uitsluitingsparagraaf).
    • Patiënten die enige andere onderzoeksmiddelen hebben ontvangen, moeten hun laatste behandeling ≥ 14 dagen vóór de start van de behandeling met IT ECT hebben ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening, die naar mening van de onderzoeker, de toediening van het studiegeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen verduistert, zoals een aandoening geassocieerd met frequente diarree.
2. Alle geassocieerde toxiciteit van eerdere of gelijktijdige kankertherapie moet zijn opgelost (tot ≤ graad 1 of baseline) vóór toediening van de studiebehandeling. Dit sluit niet-ernstige toxiciteiten uit. Echter, stabiele endocrinopathieën die vervangende therapie vereisen, zullen worden toegestaan.