Фаза 1 исследования интратекальной клеточной адаптивной иммунотерапии с использованием аутологичных CD8+ антиген-специфичных Т-клеток у пациентов с лептоменингеальной меланомой

Критерии включения:

1. У пациентов должно быть рентгенологическое и/или цитологическое подтверждение ЛМД в спинномозговой жидкости.
2. Должен быть подтвержденный диагноз первичной меланомы ЦНС, меланоцитомы или метастатической меланомы (кожной, акрально-лентигинозной, увеальной или слизистой оболочки), основанный на гистологическом анализе метастатической ткани и/или раковых клеток; допускается использование архивной ткани.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
4. Экспрессия HLA-A2 или HLA-A24.
5. Индекс активности по шкале ECOG/Зуброда ≤1 на скрининговом визите для данного лечения.
6. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

7. Влияние терапии эндогенными Т-клетками (ETC) на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, институциональную политику № CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (начиная с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев).
   • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
   • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, у пациенток, получивших лучевую терапию на весь таз).
   • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.
   • Одобренные методы контрацепции включают: Гормональную контрацепцию (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочную спираль (ВМС), Перевязку маточных труб или гистерэктомию, Поствазэктомию у участника/партнера, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы со спермицидом. Воздержание от половой активности на весь период исследования и период вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или её партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
8. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения терапии эндогенными Т-клетками (ETC).

9. Репродуктивный статус

   • Исследователи должны проконсультировать женщин-участниц детородного возраста о важности предотвращения беременности и последствиях незапланированной беременности. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства.
   • Местные законы и нормативные акты могут требовать использования альтернативных и/или дополнительных методов контрацепции.

   Участницы женского пола:

   • Участницы женского пола должны иметь документальное подтверждение того, что они не детородного возраста.
   • Примечание: Женщины, не являющиеся детородного возраста, освобождаются от требований контрацепции.
   • Женщины детородного возраста (ЖДВ) должны иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека) в течение 24 часов до начала исследуемого вмешательства. Продление до 72 часов до начала исследуемого лечения допустимо в ситуациях, когда результаты не могут быть получены в стандартном 24-часовом окне.
   • Если результат анализа мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ крови на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат анализа крови на беременность положительный.
   • Исследователь несет ответственность за изучение медицинского анамнеза, менструального анамнеза и недавней половой активности для потенциального снижения риска включения женщины с невыявленной беременностью.
   • Женщины детородного возраста (ЖДВ) должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции, как описано и включено в ИДС.
   • Женщинам детородного возраста (ЖДВ) разрешено использовать гормональные методы контрацепции. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна и не кормит грудью.

   Участница имеет право участвовать, если она не беременна и не кормит грудью.

10. Сопутствующая терапия

    • Пациенты могут получать стероиды для контроля симптомов, связанных с поражением ЦНС, но доза должна составлять ≤ 4 мг в 24 часа дексаметазона (или эквивалента). У пациентов должна наблюдаться стабильность неврологических симптомов в течение как минимум 7 дней без увеличения потребности в стероидах. Физиологические заместительные дозы при надпочечниковой недостаточности разрешены по этому протоколу, но не должны превышать 40 мг гидрокортизона в день (или его эквивалента).
    • Пациентам, получавшим одобренную таргетную терапию (ингибитор BRAF и/или ингибитор MEK), будет разрешено продолжать одновременную одобренную таргетную терапию.
    • Пациенты, получившие одобренную системную биологическую терапию (например, анти-PD-1, анти-CTLA4, IL-2, интерферон), должны были получить последнее лечение ≥ 2 недель до начала лечения интратекальным ECT, но могут продолжать лечение анти-PD1 и/или CTLA-4.
    • Лечение противоэпилептическими препаратами разрешено во время участия в протоколе.
    • Другая сопутствующая интратекальная терапия другими агентами не допускается.

11. Периоды вымывания после других методов лечения Пациенты, получившие облучение головного и/или спинного мозга, включая облучение всего мозга, стереотаксическую радиохирургию (SBRT), имеют право на участие, но должны были завершить лучевую терапию как минимум за 7 дней до начала лечения интратекальным ECT.

    • Пациенты, получавшие предыдущую интратекальную терапию, должны были получить последнее лечение ≥ 7 дней до начала лечения интратекальным ECT.
    • Пациенты, получавшие системную химиотерапию, должны были получить последнее лечение ≥ 14 дней до начала лечения интратекальным ECT.
    • Пациенты, получившие одобренную системную биологическую терапию (например, анти-PD-1, анти-CTLA4, IL-2, интерферон), должны были получить последнее лечение ≥ 2 недель до начала лечения интратекальным ECT, но могут продолжать лечение анти-PD1 и/или CTLA-4 (см. параграф об исключениях).
    • Пациенты, получившие любые другие исследуемые агенты, должны были получить последнее лечение ≥ 14 дней до начала лечения интратекальным ECT.

Критерии исключения:

1. Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
2. Вся связанная токсичность от предыдущей или сопутствующей противоопухолевой терапии должна быть разрешена (до ≤ 1 степени или исходного уровня) до введения исследуемого лечения. Это исключает нетяжелые токсичности. Однако стабильные эндокринопатии, требующие заместительной терапии, будут разрешены.