Fáze 1 studie intratekální buněčné adopční imunoterapie využívající autologní CD8+ antigen-specifické T buňky u pacientů s leptomeningeálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít radiografické a/nebo cytologické důkazy LMD v mozkomíšním moku.
2. Musí mít potvrzenou diagnózu primárního melanomu CNS, melanocytomu nebo metastatického melanomu (kožního, akrálního lentiginózního, uveálního nebo slizničního původu) na základě histologické analýzy metastatické tkáně a/nebo nádorových buněk, archivovaná tkáň je povolena.
3. Mužští nebo ženští subjekty ve věku ≥18 let.
4. Exprese HLA-A2 nebo HLA-A24.
5. ECOG/Zubrod výkonnostní stav ≤1 při screeningové návštěvě pro tuto léčbu.
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

7. Účinky endogenní T-buněčné (ETC) terapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérové metody kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky, od nástupu menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

   • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců).
   • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
   • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
   • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
   • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léčiva je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
8. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání endogenní T-buněčné (ETC) terapie.

9. Reprodukční status

   • Výzkumníci musí poradit účastnicím v reprodukčním věku o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Výzkumník musí vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijního zásahu.
   • Místní zákony a předpisy mohou vyžadovat použití alternativních a/nebo dalších metod antikoncepce.

   Ženské účastnice:

   • Ženské účastnice musí mít doložený důkaz, že nejsou v reprodukčním věku.
   • Poznámka: Ženy, které nejsou v reprodukčním věku, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci.
   • WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test ze séra nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením studijního zásahu. Prodloužení až na 72 hodin před zahájením studijní léčby je přípustné v situacích, kdy výsledky nelze získat ve standardním 24hodinovém okně.
   • Pokud nelze potvrdit negativní výsledek močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován těhotenský test ze séra. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenského testu pozitivní.
   • Výzkumník je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační historie a nedávné sexuální aktivity, aby potenciálně snížil riziko zařazení ženy s neodhaleným těhotenstvím.
   • WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metody antikoncepce, jak je popsáno a zahrnuto v ICF.
   • WOCBP smí používat hormonální antikoncepční metody. Ženská účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná ani nekojí.

   účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná ani nekojí.

10. Současná terapie

    • Pacienti mohou dostávat steroidy ke kontrole příznaků souvisejících s postižením CNS, ale dávka musí být ≤ 4 mg za 24 hodin dexamethasonu (nebo ekvivalent). Příznaky pacienta by měly vykazovat stabilitu neurologických příznaků po dobu alespoň 7 dnů a bez zvyšující se potřeby steroidů. Fyziologické náhradní dávky pro adrenální insuficienci jsou v tomto protokolu povoleny, ale neměly by překročit 40 mg hydrokortizonu denně (nebo jeho ekvivalent).
    • Pacienti, kteří byli léčeni schválenou cílenou terapií (inhibitor BRAF a/nebo inhibitor MEK), smějí pokračovat v současné schválené cílené terapii.
    • Pacienti, kteří obdrželi schválenou systémovou biologickou terapii (např. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon), musí mít poslední léčbu ≥ 2 týdny před zahájením léčby IT ECT, ale mohou pokračovat v léčbě anti-PD1 a/nebo CTLA-4.
    • Léčba antiepileptiky je během protokolu povolena.
    • Žádná další souběžná intratekální terapie s jiným činidlem nebude povolena.

11. Období vylučování z jiných terapií Pacienti, kteří podstoupili ozařování mozku a/nebo páteře, včetně celého mozku, stereotaktické radioterapie (SBRT), jsou způsobilí, ale musí mít dokončenou radiační léčbu alespoň 7 dní před zahájením léčby IT ECT.

    • Pacienti, kteří podstoupili předchozí IT terapii, musí mít poslední léčbu ≥ 7 dní před zahájením léčby IT ECT.
    • Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, musí mít poslední léčbu ≥ 14 dní před zahájením léčby IT ECT.
    • Pacienti, kteří obdrželi schválenou systémovou biologickou terapii (např. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL-2, interferon), musí mít poslední léčbu ≥ 2 týdny před zahájením léčby IT ECT, ale mohou pokračovat v léčbě anti-PD1 a/nebo CTLA-4 (viz vylučující odstavec).
    • Pacienti, kteří obdrželi jakákoli jiná experimentální činidla, musí mít poslední léčbu ≥ 14 dní před zahájením léčby IT ECT.

Vylučující kritéria:

1. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru vyšetřovatele učiní podávání studijního léku nebezpečným nebo ztíží interpretaci nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem.
2. Veškerá související toxicita z předchozí nebo současné protinádorové léčby musí být vyřešena (na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu) před podáním studijní léčby. To vylučuje netěžké toxicity. Avšak stabilní endokrinopatie vyžadující substituční terapii budou povoleny.