一项开放标签、单臂临床研究,旨在评估KT032细胞注射在间皮素阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。
一项开放标签、单臂临床研究,旨在评估 KT032 细胞注射液在间皮素阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。
研究概览
详细说明
这是一项单臂、单中心、开放标签、剂量递增和扩展研究,旨在通过腹腔注射研究药物,评估其在晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。
剂量递增阶段:在签署知情同意书后,将根据入选/排除标准对受试者进行筛选。符合条件的受试者将接受KT032治疗。剂量递增将遵循“3+3”原则,分为三个剂量组:1.0×10⁶、2.0×10⁶和3.0×10⁶ CAR-T细胞/kg(对于最高剂量组,体重>70 kg的受试者将按70 kg计算剂量)。考虑到细胞产品的特殊性,每个剂量组允许实际给药剂量存在±20%的偏差。本阶段计划入组12-18名受试者,进行单次给药。
剂量扩展阶段:基于剂量递增阶段的数据,将选择一个最佳剂量组,额外扩展6名受试者。具体的扩展研究计划和样本量将根据剂量递增阶段获得的初步安全性、药代动力学和疗效数据确定。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Weijia Fang, MD
- 电话号码:86-0571-87237587
- 邮箱:weijiafang@zju.edu.cn
研究联系人备份
- 姓名:Wenyu Wang
- 邮箱:wywang0815@163.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 年龄18至75岁(含),任何性别;
- 经组织病理学确诊的晚期实体瘤(包括但不限于卵巢癌、间皮瘤、结肠癌等),以腹膜或腹腔内转移为主要疾病表现;
根据指南,既往系统标准治疗(系统治疗包括但不限于系统化疗、分子靶向治疗等)后进展或不耐受,且不适合手术或局部治疗(包括消融治疗、介入治疗和放疗);具体为:卵巢癌:二线或以上含铂化疗期间或结束后6个月内复发;间皮瘤:至少一线治疗失败、不耐受或不适合;结肠癌:至少三线治疗失败、不耐受或不适合;
- 卵巢癌:二线标准治疗(包括卡铂±紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇/多西他赛/聚乙二醇化脂质体多柔比星)后进展、不耐受或不适合;
- 晚期结肠癌:三线标准治疗(包括西妥昔单抗±伊立替康/瑞戈非尼/呋喹替尼/曲氟尿苷替匹嘧啶)后进展、不耐受或不适合;
- 间皮瘤:一线标准治疗(培美曲塞联合顺铂/卡铂)后进展、不耐受或不适合;
- 根据RECIST 1.1标准,存在至少一个可测量病灶;
- 通过免疫组织化学(IHC)检测肿瘤组织中MSLN表达阳性,定义为IHC≥2+(即≥26%的肿瘤细胞染色阳性);受试者必须进行新鲜肿瘤组织活检;若活检不可行,则必须提供一年内收集的至少5张存档肿瘤组织切片(若存在多次肿瘤组织收集,优先选择最近样本);
- ECOG体力状态0-1分(见附录1)且预期寿命>12周;
入组前所有以下实验室检查结果提示器官功能充足:
血液学:绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L(允许使用生长因子支持,但必须在实验室检测前7天内未使用);绝对淋巴细胞计数(ALC)≥0.7×10⁹/L;血小板≥100×10⁹/L(实验室检测前7天内无输血支持);血红蛋白≥90 g/L(实验室检测前7天内无红细胞输注;允许使用重组人促红细胞生成素);肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×正常值上限(ULN);血清总胆红素≤2×ULN;若研究者判断异常由疾病(如肝转移或胆道梗阻)或吉尔伯特综合征引起,ALT和AST可放宽至≤5×ULN;肾功能:通过Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CrCl)≥50 mL/min;凝血功能:纤维蛋白原≥1.0 g/L;活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN;凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;血氧饱和度>91%(室内空气下);左心室射血分数(LVEF)≥50%;
- 从既往治疗相关所有毒性中恢复至可接受的基线状态,或研究者判断恢复至正常或NCI CTCAE 5.0 1级;除预计不会增加后续研究产品输注安全风险的毒性(如脱发、白癜风等)外;
- 受试者及其伴侣同意从签署知情同意书时起至CAR-T细胞输注后一年内使用有效避孕方法(不包括安全期法);
- 在任何筛选程序开始前,受试者亲自签署机构审查委员会/独立伦理委员会批准的知情同意书。
排除标准:
- 筛选前5年内有其他恶性肿瘤,除外充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、或根治性手术后的乳腺导管原位癌;
- 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性,且外周血乙型肝炎病毒(HBV)DNA滴度高于研究中心定量检测下限;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性,且外周血HCV RNA高于研究中心定量检测下限;人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;梅毒检测阳性;
- 患有中枢神经系统转移和/或其他不稳定的中枢神经系统疾病(出血、活动性梗死、感染等)的患者;
- 细胞注射前4周内接受过减毒活疫苗;
- 既往免疫治疗过敏史,对氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白结合型紫杉醇预处理方案药物或托珠单抗过敏或不耐受,或对研究产品制剂成分过敏,或其他严重过敏反应史;
- 控制不佳的高血压(收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg)或临床显著(如活动性)心血管疾病,例如脑血管意外(主知情同意书签署前6个月内)、心肌梗死(主知情同意书签署前6个月内)、不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会(NYHA)II级或以上充血性心力衰竭,或药物未控制或可能影响研究治疗的严重心律失常;连续3次心电图读数(每次至少间隔5分钟)显示临床显著异常或平均QTcB≥450 ms;
- 其他严重器质性疾病或精神障碍;
- 慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病或临床显著的肺功能检查结果异常;
- 自身免疫性疾病:研究者认为不适合本研究的自身免疫病史,如系统性红斑狼疮、血管炎、浸润性肺病(白癜风受试者不适用此排除标准);
- 筛选前2周内使用过系统皮质类固醇(允许局部使用)、羟基脲、免疫调节剂(如α或γ干扰素、GM-CSF、mTOR抑制剂、环孢素、胸腺肽等),或计划在研究期间使用(若存在长期使用);
- 细胞注射前2周内进行过化疗、4周内进行过免疫治疗、输注前12周内进行过放疗,或其他抗肿瘤药物洗脱期不足(少于5个半衰期);
- 孕妇或哺乳期妇女,以及计划在细胞输注后1年内怀孕的女性受试者;
- 受试者存在任何研究者认为可能干扰研究进行的并存医疗状况或疾病;
- 细胞注射前3个月内接受过其他细胞或基因治疗产品,或研究者认为不适合入组的患者;
- 研究者判断难以完成所有研究访视或程序(包括随访期)的患者,或依从性不足的患者;或研究者认为不适合入组的患者。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的:KT032:1.0×10⁶ CAR-T细胞/kg
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在施用抗MSLN嵌合抗原受体自体T细胞注射液(KT032)前,需要进行淋巴细胞清除预处理。 KT032通过腹腔注射给药(腹腔推注10-30毫升细胞注射液),每次剂量1袋,总共1次剂量。研究产品剂量将根据受试者体重和存活的CAR阳性T细胞数量确定。按照预先指定的剂量水平给药:1.0×10⁶ CAR-T细胞/千克、2.0×10⁶ CAR-T细胞/千克和3.0×10⁶ CAR-T细胞/千克(对于最高剂量队列,如果体重超过70千克,剂量计算将基于70千克)。鉴于细胞产品的特殊性,每个剂量队列允许实际剂量变化±20%。 |
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实验性的:KT032:2.0×10⁶ CAR-T细胞/公斤
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在施用抗MSLN嵌合抗原受体自体T细胞注射液(KT032)前,需要进行淋巴细胞清除预处理。 KT032通过腹腔注射给药(腹腔推注10-30毫升细胞注射液),每次剂量1袋,总共1次剂量。研究产品剂量将根据受试者体重和存活的CAR阳性T细胞数量确定。按照预先指定的剂量水平给药:1.0×10⁶ CAR-T细胞/千克、2.0×10⁶ CAR-T细胞/千克和3.0×10⁶ CAR-T细胞/千克(对于最高剂量队列,如果体重超过70千克,剂量计算将基于70千克)。鉴于细胞产品的特殊性,每个剂量队列允许实际剂量变化±20%。 |
|
实验性的:KT032:3.0×10⁶ CAR-T细胞/kg
|
在施用抗MSLN嵌合抗原受体自体T细胞注射液(KT032)前,需要进行淋巴细胞清除预处理。 KT032通过腹腔注射给药(腹腔推注10-30毫升细胞注射液),每次剂量1袋,总共1次剂量。研究产品剂量将根据受试者体重和存活的CAR阳性T细胞数量确定。按照预先指定的剂量水平给药:1.0×10⁶ CAR-T细胞/千克、2.0×10⁶ CAR-T细胞/千克和3.0×10⁶ CAR-T细胞/千克(对于最高剂量队列,如果体重超过70千克,剂量计算将基于70千克)。鉴于细胞产品的特殊性,每个剂量队列允许实际剂量变化±20%。 |
研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
剂量限制毒性(DLT)
大体时间:28天
|
安全
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28天
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最大耐受剂量(MTD)
大体时间:28天
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耐受性评价
|
28天
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不良事件(AE)
大体时间:疾病进展、退出研究、死亡或细胞给药后2年,以先发生者为准
|
发病率
|
疾病进展、退出研究、死亡或细胞给药后2年,以先发生者为准
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严重不良事件(SAE)
大体时间:疾病进展、退出研究、死亡或细胞输注后2年,以先发生者为准
|
发病率
|
疾病进展、退出研究、死亡或细胞输注后2年,以先发生者为准
|
|
特别关注的不良事件(AESI)
大体时间:疾病进展、退出研究、死亡或细胞给药后2年,以先发生者为准
|
发病率
|
疾病进展、退出研究、死亡或细胞给药后2年,以先发生者为准
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
PK
大体时间:2年
|
通过流式细胞术分析外周血中的CAR-T细胞,并通过定量PCR(qPCR)对外周血中的CAR-T拷贝数进行定量;对患者进行随访,直至外周血中的CAR-T细胞和CAR-T拷贝数在连续两次评估中均低于定量下限(LLOQ)。
|
2年
|
|
抗肿瘤疗效-客观缓解率(ORR)
大体时间:2年
|
最佳总体缓解(BOR)为部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者比例
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2年
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疾病控制率 (DCR)
大体时间:2年
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达到部分缓解、完全缓解或疾病稳定的患者比例
|
2年
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间:两年
|
从首次记录的完全缓解或部分缓解到首次记录的疾病进展或任何原因所致死亡的时间间隔;
|
两年
|
|
无进展生存期 (PFS)
大体时间:2年
|
从KT032细胞治疗开始至首次疾病进展或因任何原因死亡的时间(以先发生者为准)
|
2年
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总生存期(OS)
大体时间:2年
|
从KT032细胞疗法开始到死亡(任何原因导致)的时间
|
2年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
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其他研究编号
- KTZY001
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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