Avoin, yksihaarainen kliininen tutkimus KT032-soluruiskeen turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon arvioimiseksi mesoteliinipositiivisten edistyneiden kiinteiden kasvainten potilailla.

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien), mikä tahansa sukupuoli;
2. Histopatologisesti vahvistettu diagnoosi edenneistä kiinteistä kasvaimista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen munasarjasyöpään, mesotelioomaan, paksusuolensyöpään jne.), joissa vatsakalvon tai vatsaontelon metastaasi on ensisijainen taudin ilmentymä;

3. Edellisen järjestelmällisen standardihoidon eteneminen tai sietämättömyys ohjeiden mukaisesti (järjestelmällinen hoito sisältää, mutta ei rajoitu järjestelmälliseen kemoterapiaan, molekyylikohteiseen hoitoon jne.), ja leikkaus- tai paikallishoito (mukaan lukien ablatiivinen hoito, interventiohoito ja sädehoito) ei sovellu; erityisesti: Munasarjasyöpä: Toisen linjan tai myöhemmän platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen jälkeen tapahtuva uusiutuminen; Mesoteliooma: Vähintään ensimmäisen linjan hoidon epäonnistuminen, sietämättömyys tai soveltumattomuus; Paksusuolensyöpä: Vähintään kolmannen linjan hoidon epäonnistuminen, sietämättömyys tai soveltumattomuus;

   1. Munasarjasyöpä: Toisen linjan standardihoidon jälkeen tapahtuva eteneminen, sietämättömyys tai soveltumattomuus, mukaan lukien karboplatiini ± paklitakseli/albumiinisidonnainen paklitakseli/doketakseli/pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini;
   2. Edistynyt paksusuolensyöpä: Kolmannen linjan standardihoidon jälkeen tapahtuva eteneminen, sietämättömyys tai soveltumattomuus, mukaan lukien setuksimabi ± irinotekaani/regorafeniibi/frukvintiniibi/trifluridiini/tipirasili;
   3. Mesoteliooma: Ensimmäisen linjan standardihoidon jälkeen tapahtuva eteneminen, sietämättömyys tai soveltumattomuus, mukaan lukien pemetreksedi yhdistettynä sisplatiiniin/karboplatiiniin;
4. Vähintään yksi RECIST 1.1 -kriteerien mukainen mitattava leesio;
5. MSLN-ilmentymän positiivisuus kasvainkudoksessa immunohistokemiallisella (IHC) menetelmällä havaittuna, määriteltynä IHC ≥2+ (eli ≥26 % positiivisista kasvainsoluista värjättynä); koehenkilöiden on suoritettava tuore kasvainkudosbiopsia; jos biopsia ei ole mahdollista, on toimitettava vähintään 5 arkistoitua kasvainkudosleikettä, jotka on kerätty vuoden sisällä (jos useita kasvainkudoskeräyksiä on, suositaan viimeisintä näytettä);
6. ECOG-toimintakykyaste 0–1 (katso liite 1) ja arvioitu elinajanodote >12 viikkoa;

7. Riittävä elinten toiminta kaikkien seuraavien laboratoriotulosten perusteella ennen osallistumista:

   Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l (kasvutekijätuki sallittu, mutta sitä ei saa olla annettu 7 päivän sisällä ennen laboratoriotutkimusta); Absoluuttinen lymfosyytimäärä (ALC) ≥0,7×10⁹/l; Trombosyytit ≥100×10⁹/l (ei verensiirtoa 7 päivän sisällä ennen laboratoriotutkimusta); Hemoglobiini ≥90 g/l (ei punasolusiirtoa 7 päivän sisällä ennen laboratoriotutkimusta; rekombinantti ihmisen erytropoietiini sallittu); Maksatoiminta: Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤2,5×normaalin yläraja (ULN); Kokonaisbilirubiini ≤2×ULN; ALT ja AST voidaan laajentaa ≤5×ULN, jos tutkija toteaa poikkeavuudet johtuvan taudista (esim. maksan metastaaseista tai sappitietukoksesta) tai Gilbertin oireyhtymästä; Munuaistoiminta: Kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥50 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla; Hyytymistoiminta: Fibriinogeeni ≥1,0 g/l; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5×ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤1,5×ULN; Happisaturaatio >91 % (huoneilmassa); Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %;

8. Toipuminen kaikista aiempia hoitoja koskevista myrkytyksistä hyväksyttävään perustilaan tai normaaliin tai asteeseen 1 NCI CTCAE 5.0:n mukaisesti, kuten tutkija arvioi; lukuun ottamatta myrkytyksiä, joiden ei odoteta lisäävän seuraavan tutkimustuotteen infuusion turvallisuusriskiä, kuten kaljuus, vitiligo jne.;
9. Koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa suostumus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja (ei rytmimenetelmää) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä aina CAR-T-solun infuusion jälkeiseen vuoteen asti;
10. Kirjallinen, tietoon perustuva suostumus IRB/IEC-hyväksymällä suostumuslomakkeella hankittu henkilökohtaisesti koehenkilöltä ennen minkään seulontamenettelyn aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua paikallaan olevaa kohdunkaulansyöpää, tyvisolun tai limakalvon ihosyöpää tai paikallaan olevaa rintarauhassyöpää radikaalileikkauksen jälkeen;
2. Hepatitti B-pintaa vasta-aine (HBsAg) tai hepatitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) positiivinen, ja ääreisveren hepatitti B-viruksen (HBV) DNA-titraus yli tutkimuspaikan kvantitatiivisen testin alarajan; Hepatitti C-viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen, ja ääreisveren HCV-RNA yli tutkimuspaikan kvantitatiivisen testin alarajan; Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen; Positiivinen kuppatesti;
3. Potilaat, joilla on keskushermoston metastaaseja ja/tai muita epävakaita keskushermostosairauksia (verenvuoto, aktiivinen infarkti, infektio jne.);
4. Elävää heikennettyä rokottetta saatu 4 viikon sisällä ennen solun injisointia;
5. Yliherkkyyshistoria aiempaan immunoterapiaan, allergia tai sietämättömyys fludarabiiniin, syklofosfamidiin, albumiinisidonnaiseen paklitakseliin ehdollistuslääkkeisiin tai tosilisumabiin, tai allergia tutkimustuotteen valmisteaineisiin, tai historia muista vakavista allergisista reaktioista;
6. Huonosti kontrolloitu verenpaine (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg) tai kliinisesti merkittävä (esim. aktiivinen) sydän- ja verisuonitauti, kuten aivoverenvuoto (6 kuukauden sisällä ennen päätietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitusta), sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä ennen päätietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitusta), epävakaa rintakipu, New York Heart Association (NYHA) luokan II tai suurempi sydämen vajaatoiminta, tai vakava lääkkeillä kontrolloimaton tai tutkimushoitoa mahdollisesti vaikuttava rytmihäiriö; Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet 3 peräkkäisessä mittauksessa (vähintään 5 minuutin välein) tai keskimääräinen QTcB ≥450 ms;
7. Muut vakavat elinsairaudet tai mielenterveyden häiriöt;
8. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai kliinisesti merkittävät poikkeavat keuhkotoimintatulokset;
9. Autoimmuunisairaudet: Historia autoimmuunisairaudesta, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi tähän tutkimukseen, kuten systeeminen lupus erythematosus, vaskuliitti, infiltroiva keuhkosairaus (vitiligo-potilaat poissuljetaan tästä poissulkemiskriteeristä);
10. Järjestelmälliset kortikosteroidit (paikalliskäyttö sallittu), hydroksikarbamidi, immunomodulaattorit (esim. α tai γ interferoni, GM-CSF, mTOR-estäjät, syklosporiini, tymosiini jne.) 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana (jos pitkäaikaista käyttöä on);
11. Kemoterapia 2 viikon sisällä ennen solun injisointia, immunoterapia 4 viikon sisällä, sädehoito 12 viikon sisällä ennen infuusiota tai muita antineoplastisia lääkkeitä, joiden pesu-aika on riittämätön alle 5 puoliintumisajan;
12. Raskaana olevat tai imettävät naiset, ja naiskoehenkilöt, jotka suunnittelevat raskautta 1 vuoden sisällä solun infuusion jälkeen;
13. Koehenkilöt, joilla on minkä tahansa samanaikaisen lääketieteellisen tilan tai sairauden, jonka tutkija katsoo saattavan häiritä tutkimuksen toteuttamista;
14. Muiden solullisten tai geenihoitotuotteiden saanti 3 kuukauden sisällä ennen solun injisointia, tai potilaat, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen;
15. Potilaat, joilla tutkija arvioi olevan vaikeuksia suorittaa kaikki tutkimuskäynnit tai menettelyt (mukaan lukien seurantajakso), tai joilla on riittämätön noudattaminen; tai potilaat, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen.