Étude clinique ouverte, à bras unique pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de l'injection de cellules KT032 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées positives à la mésothéline.

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans (inclus), quel que soit le sexe ;
2. Diagnostic confirmé par histopathologie de tumeurs solides avancées (y compris, mais sans s'y limiter, cancer de l'ovaire, mésothéliome, cancer du côlon, etc.), avec métastase péritonéale ou intrapéritonéale comme manifestation principale de la maladie ;

3. Progression ou intolérance à un traitement systémique standard antérieur selon les directives (le traitement systémique inclut, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie systémique, la thérapie ciblée moléculaire, etc.), et inapte à la chirurgie ou au traitement local (y compris la thérapie par ablation, la thérapie interventionnelle et la radiothérapie) ; spécifiquement : Cancer de l'ovaire : Récidive pendant ou dans les 6 mois suivant une chimiothérapie à base de platine de deuxième ligne ou ultérieure ; Mésothéliome : Échec, intolérance ou inéligibilité à au moins un traitement de première ligne ; Cancer du côlon : Échec, intolérance ou inéligibilité à au moins un traitement de troisième ligne ;

   1. Cancer de l'ovaire : Progression, intolérance ou inéligibilité après un traitement standard de deuxième ligne incluant carboplatine ± paclitaxel/paclitaxel lié à l'albumine/docetaxel/doxorubicine liposomale pégylée ;
   2. Cancer du côlon avancé : Progression, intolérance ou inéligibilité après un traitement standard de troisième ligne incluant cétuximab ± irinotécan/régofarénib/fruquintinib/trifluridine/tipiracil ;
   3. Mésothéliome : Progression, intolérance ou inéligibilité après un traitement standard de première ligne avec pemetrexed combiné à cisplatine/carboplatine ;
4. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ;
5. Positivité de l'expression de MSLN dans le tissu tumoral détectée par immunohistochimie (IHC), définie comme IHC ≥2+ (c'est-à-dire ≥26 % de cellules tumorales positives colorées) ; les sujets doivent subir une biopsie de tissu tumoral frais ; si la biopsie n'est pas réalisable, au moins 5 lames de tissu tumoral archivé collectées dans l'année doivent être fournies (si plusieurs collectes de tissu tumoral existent, l'échantillon le plus récent est préféré) ;
6. État général ECOG 0-1 (voir Annexe 1) et espérance de vie estimée >12 semaines ;

7. Fonction organique adéquate avec tous les résultats de laboratoire suivants avant l'inclusion :

   Hématologie : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L (support par facteur de croissance autorisé, mais ne doit pas avoir été reçu dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) ; Numération absolue des lymphocytes (ALC) ≥0,7×10⁹/L ; Plaquettes ≥100×10⁹/L (pas de support transfusionnel dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) ; Hémoglobine ≥90 g/L (pas de transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant le test de laboratoire ; érythropoïétine humaine recombinante autorisée) ; Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine sérique totale ≤2×LSN ; ALT et AST peuvent être étendues à ≤5×LSN si les anomalies sont déterminées par l'investigateur comme dues à la maladie (par exemple, métastases hépatiques ou obstruction biliaire) ou au syndrome de Gilbert ; Fonction rénale : Clairance de la créatinine (CrCl) ≥50 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ; Fonction de coagulation : Fibrinogène ≥1,0 g/L ; Temps de céphaline activé ≤1,5×LSN ; Temps de prothrombine (TP) ≤1,5×LSN ; Saturation en oxygène >91 % (à l'air ambiant) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % ;

8. Récupération de toutes les toxicités liées au traitement antérieur à un état de base acceptable, ou récupération à la normale ou au grade 1 selon le NCI CTCAE 5.0, tel que déterminé par l'investigateur ; sauf pour les toxicités ne présentant pas de risque accru pour la sécurité de la perfusion ultérieure du produit d'étude, telles que l'alopécie, le vitiligo, etc. ;
9. Accord des sujets et de leurs partenaires pour utiliser des méthodes contraceptives efficaces (à l'exclusion de la méthode du rythme) depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à un an après la perfusion des cellules CAR-T ;
10. Consentement éclairé écrit sur le formulaire de consentement approuvé par le CIR/CIE obtenu personnellement du sujet avant le début de toute procédure de dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, ou du carcinome canalaire in situ du sein après chirurgie radicale, traités de manière adéquate ;
2. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positifs avec un titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique supérieur à la limite inférieure de détection du dosage quantitatif sur le site d'étude ; Anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positifs avec ARN du VHC dans le sang périphérique supérieur à la limite inférieure de détection du dosage quantitatif sur le site d'étude ; Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs ; Test de syphilis positif ;
3. Patients avec métastases du système nerveux central et/ou autres maladies instables du système nerveux central (hémorragie, infarctus actif, infection, etc.) ;
4. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'injection cellulaire ;
5. Antécédents d'hypersensibilité à une immunothérapie antérieure, allergie ou intolérance au fludarabine, cyclophosphamide, aux médicaments du régime de conditionnement au paclitaxel lié à l'albumine, ou au tocilizumab, ou allergie aux composants de la formulation du produit d'étude, ou antécédents d'autres réactions allergiques graves ;
6. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, active), telle qu'un accident vasculaire cérébral (dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé principal), un infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé principal), une angine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA), ou une arythmie grave non contrôlée par médicament ou susceptible d'affecter le traitement de l'étude ; Anomalies cliniquement significatives sur l'ECG dans 3 lectures consécutives (au moins 5 minutes d'intervalle chacune) ou QTcB moyen ≥450 ms ;
7. Autres maladies organiques graves ou troubles psychiatriques ;
8. Maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle, ou résultats anormaux cliniquement significatifs du test de fonction pulmonaire ;
9. Maladies auto-immunes : Antécédents de maladie auto-immune jugée inadaptée à cette étude par l'investigateur, telles que le lupus érythémateux systémique, la vascularite, la maladie pulmonaire infiltrante (les sujets avec vitiligo sont exclus de ce critère d'exclusion) ;
10. Corticostéroïdes systémiques (usage topique autorisé), hydroxyurée, agents immunomodulateurs (par exemple, interféron α ou γ, GM-CSF, inhibiteurs de mTOR, cyclosporine, thymosine, etc.) dans les 2 semaines précédant le dépistage ou utilisation prévue pendant l'étude (si utilisation à long terme existe) ;
11. Chimiothérapie dans les 2 semaines précédant l'injection cellulaire, immunothérapie dans les 4 semaines, radiothérapie dans les 12 semaines précédant la perfusion, ou autres agents antinéoplasiques avec une période de lavage insuffisante de moins de 5 demi-vies ;
12. Femmes enceintes ou allaitantes, et sujets féminins planifiant une grossesse dans l'année suivant la perfusion cellulaire ;
13. Sujets avec toute condition médicale ou maladie concomitante que l'investigateur détermine pouvant interférer avec la conduite de l'étude ;
14. Réception d'autres produits de thérapie cellulaire ou génique dans les 3 mois précédant l'injection cellulaire, ou patients jugés inadaptés à l'inclusion par l'investigateur ;
15. Patients que l'investigateur détermine auront des difficultés à compléter toutes les visites ou procédures de l'étude (y compris la période de suivi), ou avec une observance insuffisante ; ou patients jugés inadaptés à l'inclusion par l'investigateur.