Otwarte, jednoramienne badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, profil farmakokinetyczny oraz wstępną skuteczność iniekcji komórek KT032 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi pozytywnymi względem mezoteliny.

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie), dowolna płeć;
2. Histopatologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanych guzów litych (w tym, ale nie ograniczając się do raka jajnika, międzybłoniaka, raka jelita grubego itp.), z przerzutami do otrzewnej lub wewnątrzotrzewnowymi jako głównym przejawem choroby;

3. Postęp lub nietolerancja wcześniejszego systemowego leczenia standardowego według wytycznych (leczenie systemowe obejmuje, ale nie ogranicza się do chemioterapii systemowej, terapii celowanej molekularnie itp.) oraz nieodpowiedniość do leczenia chirurgicznego lub miejscowego (w tym terapii ablacyjnej, interwencyjnej i radioterapii); w szczególności: Rak jajnika: Nawrót podczas lub w ciągu 6 miesięcy po chemioterapii opartej na platynie w drugiej linii lub później; Międzybłoniak: Niepowodzenie, nietolerancja lub niekwalifikowalność do co najmniej leczenia pierwszoliniowego; Rak jelita grubego: Niepowodzenie, nietolerancja lub niekwalifikowalność do co najmniej leczenia trzecioliniowego;

   1. Rak jajnika: Postęp, nietolerancja lub niekwalifikowalność po standardowej terapii drugiej linii obejmującej karboplatynę ± paklitaksel/paklitaksel związany z albuminą/docetaksel/doksorubicynę liposomalną pegylowaną;
   2. Zaawansowany rak jelita grubego: Postęp, nietolerancja lub niekwalifikowalność po standardowej terapii trzeciej linii obejmującej cetuksymab ± irynotekan/regorafenib/frukwintynib/triflurydyna/tipiracil;
   3. Międzybłoniak: Postęp, nietolerancja lub niekwalifikowalność po standardowej terapii pierwszoliniowej z pemetreksedem w połączeniu z cisplatyną/karboplatyną;
4. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST 1.1;
5. Pozytywność ekspresji MSLN w tkance nowotworowej wykryta metodą immunohistochemiczną (IHC), zdefiniowana jako IHC ≥2+ (tj. ≥26% barwiących się komórek nowotworowych dodatnich); badani muszą przejść świeżą biopsję tkanki nowotworowej; jeśli biopsja jest niewykonalna, należy dostarczyć co najmniej 5 zarchiwizowanych szkiełek z tkanki nowotworowej pobranych w ciągu roku (jeśli istnieje wiele zbiorów tkanki nowotworowej, preferowana jest najnowsza próbka);
6. Stan sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik 1) i szacowana długość życia >12 tygodni;

7. Prawidłowa funkcja narządów ze wszystkimi następującymi wynikami laboratoryjnymi przed włączeniem:

   Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L (dopuszczalne wsparcie czynnikami wzrostu, ale nie można go było otrzymać w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Płytki krwi ≥100×10⁹/L (brak wsparcia transfuzjami w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym); Hemoglobina ≥90 g/L (brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym; dopuszczalna rekombinowana ludzka erytropoetyna); Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×górnej granicy normy (GGN); Całkowita bilirubina w surowicy ≤2×GGN; ALT i AST mogą być rozszerzone do ≤5×GGN, jeśli badacz ustali, że nieprawidłowości są spowodowane chorobą (np. przerzutami do wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych) lub zespołem Gilberta; Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta; Funkcja krzepnięcia: Fibrynogen ≥1,0 g/L; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5×GGN; Czas protrombinowy (PT) ≤1,5×GGN; Nasycenie tlenem >91% (w powietrzu atmosferycznym); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;

8. Ustąpienie wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do akceptowalnego stanu wyjściowego lub powrót do normy lub stopnia 1 według NCI CTCAE 5.0, według oceny badacza; z wyjątkiem toksyczności, których nie oczekuje się, że zwiększą ryzyko bezpieczeństwa kolejnej infuzji produktu badawczego, takich jak łysienie, bielactwo itp.;
9. Zgoda badanych i ich partnerów na stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych (z wyłączeniem metody kalendarzykowej) od momentu podpisania świadomej zgody do roku po infuzji komórek CAR-T;
10. Pisemna świadoma zgoda na formularzu zatwierdzonym przez IRB/IEC uzyskana osobiście od badanego przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych.

Kryteria wykluczenia:

1. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przewodowego in situ piersi po radykalnej operacji;
2. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności testu ilościowego w ośrodku badawczym; Dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z RNA HCV w krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności testu ilościowego w ośrodku badawczym; Dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV); Dodatni test na kiłę;
3. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i/lub innymi niestabilnymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego (krwotok, aktywny zawał, infekcja itp.);
4. Otrzymanie szczepionki atenuowanej w ciągu 4 tygodni przed wstrzyknięciem komórek;
5. Wywiad nadwrażliwości na wcześniejszą immunoterapię, alergia lub nietolerancja na fludarabin, cyklofosfamid, leki reżimu kondycjonującego z paklitakselem związanym z albuminą lub tocilizumab, lub alergia na składniki formulacji produktu badawczego, lub wywiad innych ciężkich reakcji alergicznych;
6. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) lub klinicznie istotna (np. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa, taka jak udar mózgu (w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem głównej świadomej zgody), zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem głównej świadomej zgody), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca w klasie II lub większej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub poważna arytmia niekontrolowana lekami lub potencjalnie wpływająca na leczenie badawcze; Klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG w 3 kolejnych odczytach (co najmniej 5 minut odstępu każdy) lub średni QTcB ≥450 ms;
7. Inne ciężkie choroby organiczne lub zaburzenia psychiczne;
8. Przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc;
9. Choroby autoimmunologiczne: Wywiad choroby autoimmunologicznej uznanej przez badacza za nieodpowiednią do tego badania, takiej jak toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń, choroba płuc z naciekiem (badani z bielactwem są wyłączeni z tego kryterium wykluczenia);
10. Systemowe kortykosteroidy (dopuszczalne stosowanie miejscowe), hydroksymocznik, środki immunomodulujące (np. interferon α lub γ, GM-CSF, inhibitory mTOR, cyklosporyna, tymozyna itp.) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowane stosowanie podczas badania (jeśli istnieje długotrwałe stosowanie);
11. Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed wstrzyknięciem komórek, immunoterapia w ciągu 4 tygodni, radioterapia w ciągu 12 tygodni przed infuzją lub inne leki przeciwnowotworowe z niewystarczającym okresem wypłukania krótszym niż 5 okresów półtrwania;
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz badane płci żeńskiej planujące ciążę w ciągu 1 roku po infuzji komórek;
13. Badani z jakimkolwiek współistniejącym stanem medycznym lub chorobą, które badacz określi jako mogące zakłócać przebieg badania;
14. Otrzymanie innych produktów terapii komórkowej lub genowej w ciągu 3 miesięcy przed wstrzyknięciem komórek, lub pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do włączenia;
15. Pacjenci, których badacz określi jako mających trudności z ukończeniem wszystkich wizyt lub procedur badania (w tym okresu obserwacji), lub z niewystarczającą zgodnością; lub pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do włączenia.