Een open-label, single-arm klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetisch profiel en preliminaire werkzaamheid van KT032 celinjectie te evalueren bij patiënten met mesothelin-positieve gevorderde solide tumoren.

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief), elk geslacht;
2. Histopathologisch bevestigde diagnose van gevorderde solide tumoren (inclusief maar niet beperkt tot eierstokkanker, mesothelioom, darmkanker, enz.), met peritoneale of intraperitoneale metastase als primaire ziekteverschijnsel;

3. Progressie of intolerantie voor eerdere systemische standaardzorgbehandeling volgens richtlijnen (systemische therapie omvat maar is niet beperkt tot systemische chemotherapie, moleculaire doelgerichte therapie, enz.), en ongeschikt voor chirurgie of lokale behandeling (inclusief ablatie therapie, interventionele therapie en radiotherapie); specifiek: Eierstokkanker: Recidief tijdens of binnen 6 maanden na tweedelijns of latere platinumbased chemotherapie; Mesothelioom: Falen, intolerantie of niet in aanmerking komen voor ten minste eerstelijns therapie; Darmkanker: Falen, intolerantie of niet in aanmerking komen voor ten minste derdelijns therapie;

   1. Eierstokkanker: Progressie, intolerantie of niet in aanmerking komen na tweedelijns standaardtherapie inclusief carboplatine ± paclitaxel/albumine-gebonden paclitaxel/docetaxel/gepegyleerd liposomaal doxorubicine;
   2. Gevorderde darmkanker: Progressie, intolerantie of niet in aanmerking komen na derdelijns standaardtherapie inclusief cetuximab ± irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridine/tipiracil;
   3. Mesothelioom: Progressie, intolerantie of niet in aanmerking komen na eerstelijns standaardtherapie met pemetrexed gecombineerd met cisplatin/carboplatine;
4. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria;
5. MSLN-expressie positiviteit in tumorweefsel gedetecteerd door immunohistochemie (IHC), gedefinieerd als IHC ≥2+ (d.w.z. ≥26% positieve tumorcellen gekleurd); proefpersonen moeten verse tumorweefselbiopsie ondergaan; indien biopsie niet uitvoerbaar is, moeten ten minste 5 gearchiveerde tumorweefselcoupes verzameld binnen één jaar worden verstrekt (indien meerdere tumorweefselcollecties bestaan, wordt de meest recente monster geprefereerd);
6. ECOG prestatiestatus 0-1 (zie Bijlage 1) en geschatte levensverwachting >12 weken;

7. Voldoende orgaanfunctie met alle volgende laboratoriumresultaten voorafgaand aan inschrijving:

   Hematologie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L (groeifactor ondersteuning toegestaan, maar mag niet zijn ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtest); Absolute lymfocytentelling (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Bloedplaatjes ≥100×10⁹/L (geen transfusie ondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtest); Hemoglobine ≥90 g/L (geen RBC transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtest; recombinante humane erytropoëtine toegestaan); Leverfunctie: Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) ≤2,5×bovengrens normaal (ULN); Totaal serum bilirubine ≤2×ULN; ALT en AST kunnen worden uitgebreid tot ≤5×ULN indien afwijkingen door de onderzoeker worden bepaald als gevolg van ziekte (bijv. levermetastasen of galwegobstructie) of Gilbert-syndroom; Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl) ≥50 mL/min berekend door Cockcroft-Gault formule; Stollingsfunctie: Fibrinogeen ≥1,0 g/L; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5×ULN; Protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN; Zuurstofverzadiging >91% (op kamertemperatuur lucht); Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%;

8. Herstel van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandeling tot aanvaardbare uitgangsstatus, of herstel tot normaal of Graad 1 volgens NCI CTCAE 5.0, zoals bepaald door de onderzoeker; behalve voor toxiciteiten waarvan niet verwacht wordt dat ze het veiligheidsrisico van daaropvolgende onderzoeksproductinfusie verhogen, zoals alopecia, vitiligo, enz.;
9. Overeenkomst door proefpersonen en hun partners om effectieve anticonceptiemethoden (uitgezonderd ritmemethode) te gebruiken vanaf het moment van ondertekening geïnformeerde toestemming tot één jaar na CAR-T celinfusie;
10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming op IRB/IEC-goedgekeurd toestemmingsformulier persoonlijk verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan aanvang van enige screeningsprocedures.

Exclusiecriteria:

1. Andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve adequaat behandelde cervixcarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcel huidkanker, of ductaal carcinoom in situ van de borst na radicale chirurgie;
2. Hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B kernantilichaam (HBcAb) positief met perifeer bloed hepatitis B virus (HBV) DNA-titer boven de ondergrens detectie van de kwantitatieve test op de studielocatie; Hepatitis C virus (HCV) antilichaam positief met perifeer bloed HCV RNA boven de ondergrens detectie van de kwantitatieve test op de studielocatie; Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief; Positieve syfilistest;
3. Patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen en/of andere onstabiele centrale zenuwstelsel ziekten (bloeding, actief infarct, infectie, enz.);
4. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan celinjectie;
5. Geschiedenis van overgevoeligheid voor eerdere immunotherapie, allergie of intolerantie voor fludarabine, cyclofosfamide, albumine-gebonden paclitaxel conditionering regime geneesmiddelen, of tocilizumab, of allergie voor componenten van de onderzoeksproductformulering, of geschiedenis van andere ernstige allergische reacties;
6. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) of klinisch significante (bijv. actieve) cardiovasculaire ziekte, zoals cerebrovasculair accident (binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening hoofd geïnformeerde toestemming), myocardinfarct (binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening hoofd geïnformeerde toestemming), instabiele angina, New York Heart Association (NYHA) Klasse II of groter congestief hartfalen, of ernstige aritmie niet gecontroleerd door medicatie of mogelijk van invloed op studiebehandeling; Klinisch significante afwijkingen op ECG in 3 opeenvolgende aflezingen (ten minste 5 minuten uit elkaar elk) of gemiddelde QTcB ≥450 ms;
7. Andere ernstige organische ziekten of psychiatrische stoornissen;
8. Chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, of klinisch significante abnormale longfunctietestresultaten;
9. Auto-immuunziekten: Geschiedenis van auto-immuunziekte die door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor deze studie, zoals systemische lupus erythematosus, vasculitis, infiltratieve longziekte (proefpersonen met vitiligo zijn uitgesloten van dit exclusiecriterium);
10. Systemische corticosteroïden (topisch gebruik toegestaan), hydroxyureum, immunomodulerende middelen (bijv. α of γ interferon, GM-CSF, mTOR-remmers, cyclosporine, thymosine, enz.) binnen 2 weken voorafgaand aan screening of gepland gebruik tijdens de studie (indien langdurig gebruik bestaat);
11. Chemotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan celinjectie, immunotherapie binnen 4 weken, radiotherapie binnen 12 weken voorafgaand aan infusie, of andere antineoplastische middelen met onvoldoende uitspoelperiode van minder dan 5 halfwaardetijden;
12. Zwangere of lacterende vrouwen, en vrouwelijke proefpersonen die zwangerschap plannen binnen 1 jaar na celinfusie;
13. Proefpersonen met gelijktijdige medische conditie of ziekte die de onderzoeker bepaalt mogelijk de studievoering kan verstoren;
14. Ontvangst van andere cellulaire of gentherapieproducten binnen 3 maanden voorafgaand aan celinjectie, of patiënten die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor inschrijving;
15. Patiënten die volgens de onderzoeker moeite zullen hebben met het voltooien van alle studiebezoeken of procedures (inclusief follow-upperiode), of met onvoldoende therapietrouw; of patiënten die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor inschrijving.