Um Estudo Clínico Aberto, de Braço Único, para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Perfil Farmacocinético e Eficácia Preliminar da Injeção de Células KT032 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados Positivos para Mesotelina.

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive), qualquer género;
2. Diagnóstico confirmado histopatologicamente de tumores sólidos avançados (incluindo, mas não se limitando a, cancro do ovário, mesotelioma, cancro do cólon, etc.), com metástase peritoneal ou intraperitoneal como manifestação primária da doença;

3. Progressão ou intolerância ao tratamento sistémico padrão anterior, de acordo com as diretrizes (o tratamento sistémico inclui, mas não se limita a, quimioterapia sistémica, terapia molecular dirigida, etc.), e inadequação para cirurgia ou tratamento local (incluindo terapia de ablação, terapia intervencionista e radioterapia); especificamente: Cancro do ovário: Recidiva durante ou dentro de 6 meses após quimioterapia de segunda linha ou posterior baseada em platina; Mesotelioma: Falha, intolerância ou inaptidão para pelo menos terapia de primeira linha; Cancro do cólon: Falha, intolerância ou inaptidão para pelo menos terapia de terceira linha;

   1. Cancro do ovário: Progressão, intolerância ou inaptidão após terapia padrão de segunda linha incluindo carboplatina ± paclitaxel/paclitaxel ligado à albumina/docetaxel/doxorrubicina lipossómica peguilada;
   2. Cancro do cólon avançado: Progressão, intolerância ou inaptidão após terapia padrão de terceira linha incluindo cetuximab ± irinotecano/regorafenibe/fruquintinibe/trifluridina/tipiracil;
   3. Mesotelioma: Progressão, intolerância ou inaptidão após terapia padrão de primeira linha com pemetrexede combinado com cisplatina/carboplatina;
4. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
5. Positividade da expressão de MSLN no tecido tumoral detetada por imuno-histoquímica (IHC), definida como IHC ≥2+ (ou seja, ≥26% de células tumorais positivas coradas); os sujeitos devem realizar uma biópsia de tecido tumoral fresco; se a biópsia não for viável, devem ser fornecidas pelo menos 5 lâminas de tecido tumoral arquivado recolhidas no prazo de um ano (se existirem múltiplas recolhas de tecido tumoral, a amostra mais recente é preferida);
6. Estado de desempenho ECOG 0-1 (ver Apêndice 1) e esperança de vida estimada >12 semanas;

7. Função orgânica adequada com todos os seguintes resultados laboratoriais antes da inscrição:

   Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L (suporte com fatores de crescimento permitido, mas não deve ter sido administrado nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial); Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Plaquetas ≥100×10⁹/L (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial); Hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial; eritropoietina humana recombinante permitida); Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×limite superior do normal (LSN); Bilirrubina sérica total ≤2×LSN; ALT e AST podem ser estendidos a ≤5×LSN se as anomalias forem determinadas pelo investigador como devidas à doença (por exemplo, metástases hepáticas ou obstrução biliar) ou síndrome de Gilbert; Função renal: Clearance de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault; Função de coagulação: Fibrinogénio ≥1,0 g/L; Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5×LSN; Tempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN; Saturação de oxigénio >91% (ao ar ambiente); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%;

8. Recuperação de todas as toxicidades relacionadas com tratamentos anteriores para o estado basal aceitável, ou recuperação para normal ou Grau 1 de acordo com o NCI CTCAE 5.0, conforme determinado pelo investigador; exceto para toxicidades não esperadas que aumentem o risco de segurança da infusão subsequente do produto em investigação, como alopecia, vitiligo, etc.;
9. Acordo dos sujeitos e seus parceiros para usar métodos contracetivos eficazes (excluindo o método do ritmo) desde a assinatura do consentimento informado até um ano após a infusão de células CAR-T;
10. Consentimento informado por escrito no formulário de consentimento aprovado pelo IRB/IEC obtido pessoalmente do sujeito antes do início de quaisquer procedimentos de rastreio.

Critérios de Exclusão:

1. Outras malignidades nos 5 anos anteriores ao rastreio, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou carcinoma ductal in situ da mama após cirurgia radical;
2. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com título de DNA do vírus da hepatite B (HBV) no sangue periférico acima do limite inferior de deteção do ensaio quantitativo no local do estudo; Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo com RNA do HCV no sangue periférico acima do limite inferior de deteção do ensaio quantitativo no local do estudo; Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; Teste de sífilis positivo;
3. Pacientes com metástases do sistema nervoso central e/ou outras doenças instáveis do sistema nervoso central (hemorragia, enfarte ativo, infeção, etc.);
4. Receção de vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores à injeção celular;
5. Histórico de hipersensibilidade a imunoterapia anterior, alergia ou intolerância à fludarabina, ciclofosfamida, fármacos do regime de condicionamento com paclitaxel ligado à albumina, ou ao tocilizumabe, ou alergia a componentes da formulação do produto em investigação, ou histórico de outras reações alérgicas graves;
6. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) ou doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, ativa), como acidente vascular cerebral (nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado principal), enfarte do miocárdio (nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado principal), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva de Classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA), ou arritmia grave não controlada por medicação ou potencialmente afetando o tratamento do estudo; Anomalias clinicamente significativas no ECG em 3 leituras consecutivas (com pelo menos 5 minutos de intervalo cada) ou QTcB médio ≥450 ms;
7. Outras doenças orgânicas graves ou distúrbios psiquiátricos;
8. Doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar intersticial ou resultados de testes de função pulmonar clinicamente significativamente anormais;
9. Doenças autoimunes: Histórico de doença autoimune considerado inadequado para este estudo pelo investigador, como lúpus eritematoso sistémico, vasculite, doença pulmonar infiltrativa (os sujeitos com vitiligo estão excluídos deste critério de exclusão);
10. Corticosteroides sistémicos (uso tópico permitido), hidroxiureia, agentes imunomoduladores (por exemplo, interferão α ou γ, GM-CSF, inibidores de mTOR, ciclosporina, timosina, etc.) nas 2 semanas anteriores ao rastreio ou uso planeado durante o estudo (se existir uso a longo prazo);
11. Quimioterapia nas 2 semanas anteriores à injeção celular, imunoterapia nas 4 semanas, radioterapia nas 12 semanas anteriores à infusão, ou outros agentes antineoplásicos com período de washout insuficiente inferior a 5 meias-vidas;
12. Mulheres grávidas ou a amamentar, e sujeitos do sexo feminino que planeiem engravidar no prazo de 1 ano após a infusão celular;
13. Sujeitos com qualquer condição médica ou doença concomitante que o investigador determine que possa interferir com a realização do estudo;
14. Receção de outros produtos de terapia celular ou genética nos 3 meses anteriores à injeção celular, ou pacientes considerados inadequados para inscrição pelo investigador;
15. Pacientes que o investigador determine terão dificuldade em completar todas as visitas ou procedimentos do estudo (incluindo período de seguimento), ou com adesão insuficiente; ou pacientes considerados inadequados para inscrição pelo investigador.