Et åbent, enarmet klinisk forsøg til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetisk profil og foreløbig effekt af KT032-celleinjektion hos patienter med mesothelin-positive fremskredne solide tumorer.

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år (inklusive), alle køn;
2. Histopatologisk bekræftet diagnose af avancerede solide tumorer (herunder, men ikke begrænset til, æggestokkræft, mesoteliom, tyktarmskræft osv.), med peritoneal eller intraperitoneal metastase som den primære sygdomsmanifestation;

3. Progression eller intolerance over for tidligere systemisk standardbehandling i henhold til retningslinjer (systemisk terapi inkluderer, men er ikke begrænset til, systemisk kemoterapi, molekylær målrettet terapi osv.), og uegnet til kirurgi eller lokal behandling (herunder ablationsbehandling, interventionel terapi og strålebehandling); specifikt: Æggestokkræft: Recidiv under eller inden for 6 måneder efter andenlinje eller senere platinabaserede kemoterapi; Mesoteliom: Fejl, intolerance eller uegnethed over for mindst første-linje terapi; Tyktarmskræft: Fejl, intolerance eller uegnethed over for mindst tredje-linje terapi;

   1. Æggestokkræft: Progression, intolerance eller uegnethed efter andenlinje standardterapi inkluderende carboplatin ± paclitaxel/albumin-bundet paclitaxel/docetaxel/pegyleret liposomal doxorubicin;
   2. Avanceret tyktarmskræft: Progression, intolerance eller uegnethed efter tredje-linje standardterapi inkluderende cetuximab ± irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridin/tipiracil;
   3. Mesoteliom: Progression, intolerance eller uegnethed efter første-linje standardterapi med pemetrexed kombineret med cisplatin/carboplatin;
4. Tilstedeværelse af mindst én målebar læsion ifølge RECIST 1.1-kriterierne;
5. MSLN-ekspressionspositivitet i tumorvæv påvist ved immunohistokemi (IHC), defineret som IHC ≥2+ (dvs. ≥26% positive tumorceller farvet); forsøgspersoner skal gennemgå frisk tumorvævsbiopsi; hvis biopsi ikke er mulig, skal mindst 5 arkiverede tumorvævspræparater indsamlet inden for et år leveres (hvis flere tumorvævsindsamlinger eksisterer, foretrækkes den seneste prøve);
6. ECOG-performance status 0-1 (se Bilag 1) og estimeret forventet levetid >12 uger;

7. Tilstrækkelig organfunktion med alle følgende laboratorieresultater før indmeldelse:

   Hematologi: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L (vækstfaktorstøtte tilladt, men må ikke være modtaget inden for 7 dage før laboratorietestning); Absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Trombocytter ≥100×10⁹/L (ingen transfusionstøtte inden for 7 dage før laboratorietestning); Hæmoglobin ≥90 g/L (ingen røde blodcelle-transfusion inden for 7 dage før laboratorietestning; rekombinant human erytropoietin tilladt); Leverfunktion: Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN); Totalt serum-bilirubin ≤2×ULN; ALT og AST kan udvides til ≤5×ULN, hvis abnormiteter af undersøgeren vurderes at skyldes sygdom (f.eks. levermetastaser eller galdevejsobstruktion) eller Gilberts syndrom; Nyrefunktion: Kreatinin-clearance (CrCl) ≥50 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen; Koagulationsfunktion: Fibrinogen ≥1,0 g/L; Aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5×ULN; Prothrombintid (PT) ≤1,5×ULN; Iltmætning >91% (på stuetempereret luft); Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;

8. Genopretning fra alle toksiciteter relateret til tidligere behandling til acceptabel basisstatus, eller genopretning til normal eller grad 1 ifølge NCI CTCAE 5.0, som vurderet af undersøgeren; undtagen toksiciteter, der ikke forventes at øge sikkerhedsrisikoen for efterfølgende undersøgelsesproduktinfusion, såsom hårtab, vitiligo osv.;
9. Enighed fra forsøgspersoner og deres partnere om at bruge effektive præventionsmetoder (undtagen rytmemetoden) fra tidspunktet for informeret samtykkeunderskrift indtil et år efter CAR-T-celleinfusion;
10. Skriftligt informeret samtykke på IRB/IEC-godkendt samtykkeformular indhentet personligt fra forsøgspersonen før start af nogen screeningsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Andre maligniteter inden for 5 år før screening, undtagen adækvat behandlet cervikal carcinoma in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller ductal carcinoma in situ i brystet efter radikal kirurgi;
2. Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) positiv med perifert blod hepatitis B-virus (HBV) DNA-titer over den nedre detektionsgrænse for den kvantitative analyse på undersøgelsesstedet; Hepatitis C-virus (HCV) antistof positiv med perifert blod HCV RNA over den nedre detektionsgrænse for den kvantitative analyse på undersøgelsesstedet; Human immundefektvirus (HIV) antistof positiv; Positiv syfilistest;
3. Patienter med centralnervesystemmetastaser og/eller andre ustabile centralnervesystemsygdomme (blødning, aktivt infarkt, infektion osv.);
4. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før celleinjektion;
5. Historie med overfølsomhed over for tidligere immunterapi, allergi eller intolerance over for fludarabin, cyclophosphamid, albumin-bundet paclitaxel konditioneringsregime-lægemidler, eller tocilizumab, eller allergi over for komponenter i undersøgelsesproduktformuleringen, eller historie med andre svære allergiske reaktioner;
6. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) eller klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sygdom, såsom cerebrovaskulær ulykke (inden for 6 måneder før hovedinformert samtykkeunderskrift), myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før hovedinformert samtykkeunderskrift), ustabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestivt hjertesvigt, eller alvorlig arytmi ikke kontrolleret af medicin eller potentielt påvirker undersøgelsesbehandlingen; Klinisk signifikante abnormiteter på EKG i 3 på hinanden følgende aflæsninger (mindst 5 minutters afstand hver) eller gennemsnitlig QTcB ≥450 ms;
7. Andre svære organiske sygdomme eller psykiske lidelser;
8. Kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, eller klinisk signifikante unormale lungefunktionsprøveresultater;
9. Autoimmune sygdomme: Historie med autoimmun sygdom vurderet uegnet til denne undersøgelse af undersøgeren, såsom systemisk lupus erythematosus, vaskulitis, infiltrativ lungesygdom (forsøgspersoner med vitiligo er undtaget fra dette eksklusionskriterium);
10. Systemiske corticosteroider (topisk brug tilladt), hydroxyurea, immunmodulerende midler (f.eks. α eller γ interferon, GM-CSF, mTOR-hæmmere, cyclosporin, thymosin osv.) inden for 2 uger før screening eller planlagt brug under undersøgelsen (hvis langvarig brug eksisterer);
11. Kemoterapi inden for 2 uger før celleinjektion, immunterapi inden for 4 uger, strålebehandling inden for 12 uger før infusion, eller andre antineoplastiske midler med utilstrækkelig udvaskningsperiode på mindre end 5 halveringstider;
12. Gravide eller ammende kvinder, og kvindelige forsøgspersoner, der planlægger graviditet inden for 1 år efter celleinfusion;
13. Forsøgspersoner med enhver samtidig medicinsk tilstand eller sygdom, som undersøgeren vurderer kan forstyrre undersøgelsens gennemførelse;
14. Modtagelse af andre cellulære eller genterapiprodukter inden for 3 måneder før celleinjektion, eller patienter vurderet uegnet til indmeldelse af undersøgeren;
15. Patienter, som undersøgeren vurderer vil have svært ved at gennemføre alle undersøgelsesbesøg eller procedurer (herunder opfølgningsperiode), eller med utilstrækkelig compliance; eller patienter vurderet uegnet til indmeldelse af undersøgeren.