Eine offene, einarmige klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, des pharmakokinetischen Profils und der vorläufigen Wirksamkeit der KT032-Zellinjektion bei Patienten mit mesothelinpositiven fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich), jedes Geschlecht;
2. Histopathologisch bestätigte Diagnose fortgeschrittener solider Tumoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Eierstockkrebs, Mesotheliom, Dickdarmkrebs usw.), mit Peritoneal- oder intraperitonealer Metastasierung als primärer Krankheitsmanifestation;

3. Progression oder Unverträglichkeit gegenüber vorheriger systemischer Standardbehandlung gemäß Leitlinien (systemische Therapie umfasst, ist aber nicht beschränkt auf systemische Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie usw.) und ungeeignet für Operation oder lokale Behandlung (einschließlich Ablationstherapie, interventionelle Therapie und Strahlentherapie); spezifisch: Eierstockkrebs: Rezidiv während oder innerhalb von 6 Monaten nach Zweitlinien- oder späterer platinbasierter Chemotherapie; Mesotheliom: Versagen, Unverträglichkeit oder Nicht-Eignung für mindestens Erstlinientherapie; Dickdarmkrebs: Versagen, Unverträglichkeit oder Nicht-Eignung für mindestens Drittlinientherapie;

   1. Eierstockkrebs: Progression, Unverträglichkeit oder Nicht-Eignung nach Zweitlinien-Standardtherapie einschließlich Carboplatin ± Paclitaxel/Albumin-gebundenem Paclitaxel/Docetaxel/PEGyliertem liposomalem Doxorubicin;
   2. Fortgeschrittener Dickdarmkrebs: Progression, Unverträglichkeit oder Nicht-Eignung nach Drittlinien-Standardtherapie einschließlich Cetuximab ± Irinotecan/Regorafenib/Fruquintinib/Trifluridin/Tipiracil;
   3. Mesotheliom: Progression, Unverträglichkeit oder Nicht-Eignung nach Erstlinien-Standardtherapie mit Pemetrexed kombiniert mit Cisplatin/Carboplatin;
4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien;
5. MSLN-Expression-Positivität im Tumorgewebe nachgewiesen durch Immunhistochemie (IHC), definiert als IHC ≥2+ (d.h. ≥26 % positive Tumorzellen gefärbt); Probanden müssen eine frische Tumorgewebe-Biopsie durchführen; wenn Biopsie nicht durchführbar ist, müssen mindestens 5 archivierte Tumorgewebe-Schnitte, die innerhalb eines Jahres gesammelt wurden, bereitgestellt werden (wenn mehrere Tumorgewebe-Sammlungen existieren, wird die jüngste Probe bevorzugt);
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang 1) und geschätzte Lebenserwartung >12 Wochen;

7. Ausreichende Organfunktion mit allen folgenden Laborergebnissen vor Einschluss:

   Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L (Wachstumsfaktor-Unterstützung erlaubt, darf aber nicht innerhalb von 7 Tagen vor Labortest erhalten worden sein); Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Thrombozyten ≥100×10⁹/L (keine Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor Labortest); Hämoglobin ≥90 g/L (keine Erythrozyten-Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor Labortest; rekombinantes humanes Erythropoetin erlaubt); Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×obere Normgrenze (ULN); Gesamt-Serumbilirubin ≤2×ULN; ALT und AST können auf ≤5×ULN erweitert werden, wenn Abweichungen vom Prüfarzt als krankheitsbedingt (z.B. Lebermetastasen oder Gallengangsobstruktion) oder Gilbert-Syndrom bestimmt werden; Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel; Gerinnungsfunktion: Fibrinogen ≥1,0 g/L; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5×ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN; Sauerstoffsättigung >91 % (bei Raumluft); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %;

8. Erholung von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit vorheriger Behandlung auf akzeptablen Ausgangszustand oder Erholung auf normal oder Grad 1 gemäß NCI CTCAE 5.0, wie vom Prüfarzt bestimmt; außer Toxizitäten, von denen nicht erwartet wird, dass sie das Sicherheitsrisiko nachfolgender Prüfpräparat-Infusion erhöhen, wie Alopezie, Vitiligo usw.;
9. Einverständnis von Probanden und ihren Partnern, wirksame Verhütungsmethoden (ausgenommen Kalendermethode) von der Zeit der Einwilligungserklärung bis ein Jahr nach CAR-T-Zell-Infusion zu verwenden;
10. Schriftliche Einwilligungserklärung auf IRB/IEC-genehmigtem Einwilligungsformular, persönlich vom Probanden vor Beginn jeglicher Screening-Verfahren erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Screening, außer adäquat behandelten Zervixkarzinomen in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder duktalen Karzinomen in situ der Brust nach radikaler Chirurgie;
2. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit peripherem Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze des quantitativen Tests am Studienort; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv mit peripherem HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des quantitativen Tests am Studienort; Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper positiv; Positiver Syphilis-Test;
3. Patienten mit zentralnervösen Metastasen und/oder anderen instabilen zentralnervösen Erkrankungen (Blutung, aktiver Infarkt, Infektion usw.);
4. Erhalt von Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zellinjektion;
5. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber vorheriger Immuntherapie, Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Fludarabin, Cyclophosphamid, Albumin-gebundenem Paclitaxel Konditionierungsregimen-Medikamenten oder Tocilizumab, oder Allergie gegen Bestandteile der Prüfpräparat-Formulierung, oder Vorgeschichte anderer schwerer allergischer Reaktionen;
6. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) oder klinisch signifikante (z.B. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, wie zerebrovaskulärer Unfall (innerhalb von 6 Monaten vor Haupt-Einwilligungserklärung), Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor Haupt-Einwilligungserklärung), instabile Angina, New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder größere kongestive Herzinsuffizienz oder schwere Arrhythmie nicht medikamentös kontrolliert oder potenziell studienbehandlungsbeeinflussend; Klinisch signifikante Anomalien im EKG in 3 aufeinanderfolgenden Messungen (mindestens 5 Minuten Abstand jeweils) oder mittleres QTcB ≥450 ms;
7. Andere schwere organische Erkrankungen oder psychiatrische Störungen;
8. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder klinisch signifikant abnorme Lungenfunktionstest-Ergebnisse;
9. Autoimmunerkrankungen: Vorgeschichte von Autoimmunerkrankung, die vom Prüfarzt als ungeeignet für diese Studie angesehen wird, wie systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, infiltrative Lungenerkrankung (Probanden mit Vitiligo sind von diesem Ausschlusskriterium ausgenommen);
10. Systemische Kortikosteroide (topische Anwendung erlaubt), Hydroxyurea, immunmodulatorische Mittel (z.B. α oder γ Interferon, GM-CSF, mTOR-Inhibitoren, Cyclosporin, Thymosin usw.) innerhalb von 2 Wochen vor Screening oder geplante Anwendung während der Studie (wenn Langzeitanwendung existiert);
11. Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Zellinjektion, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen, Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor Infusion oder andere antineoplastische Mittel mit unzureichender Auswaschperiode von weniger als 5 Halbwertszeiten;
12. Schwangere oder stillende Frauen und weibliche Probanden mit Schwangerschaftsplanung innerhalb von 1 Jahr nach Zellinfusion;
13. Probanden mit jeglicher gleichzeitigen medizinischen Erkrankung oder Krankheit, die der Prüfarzt bestimmt, die Studien-Durchführung beeinträchtigen kann;
14. Erhalt anderer zellulärer oder Gentherapie-Produkte innerhalb von 3 Monaten vor Zellinjektion oder Patienten, die vom Prüfarzt als ungeeignet für Einschluss angesehen werden;
15. Patienten, die der Prüfarzt bestimmt, Schwierigkeiten haben werden, alle Studienbesuche oder -verfahren (einschließlich Nachbeobachtungszeitraum) abzuschließen, oder mit unzureichender Compliance; oder Patienten, die vom Prüfarzt als ungeeignet für Einschluss angesehen werden.