Открытое однорукавное клиническое исследование для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетического профиля и предварительной эффективности инъекции клеток KT032 у пациентов с мезотелин-положительными распространенными солидными опухолями.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), любой пол;
2. Гистопатологически подтвержденный диагноз распространенных солидных опухолей (включая, но не ограничиваясь, раком яичников, мезотелиомой, колоректальным раком и др.) с перитонеальными или интраперитонеальными метастазами как основным проявлением заболевания;

3. Прогрессирование или непереносимость предшествующей системной стандартной терапии согласно рекомендациям (системная терапия включает, но не ограничивается, системной химиотерапией, молекулярно-таргетной терапией и др.) и непригодность для хирургического или локального лечения (включая абляционную терапию, интервенционную терапию и лучевую терапию); конкретно: Рак яичников: Рецидив во время или в течение 6 месяцев после химиотерапии второй линии или последующих линий на основе платины; Мезотелиома: Неэффективность, непереносимость или непригодность по крайней мере терапии первой линии; Колоректальный рак: Неэффективность, непереносимость или непригодность по крайней мере терапии третьей линии;

   1. Рак яичников: Прогрессирование, непереносимость или непригодность после стандартной терапии второй линии, включающей карбоплатин ± паклитаксел/альбумин-связанный паклитаксел/доцетаксел/пегилированный липосомальный доксорубицин;
   2. Распространенный колоректальный рак: Прогрессирование, непереносимость или непригодность после стандартной терапии третьей линии, включающей цетуксимаб ± иринотекан/регорафениб/фруквинтиниб/трифлуридин/типирацил;
   3. Мезотелиома: Прогрессирование, непереносимость или непригодность после стандартной терапии первой линии пеметрекседом в комбинации с цисплатином/карбоплатином;
4. Наличие как минимум одного измеримого поражения согласно критериям RECIST 1.1;
5. Позитивная экспрессия MSLN в опухолевой ткани, обнаруженная иммуногистохимией (ИГХ), определяемая как ИГХ ≥2+ (т.е., ≥26% позитивно окрашенных опухолевых клеток); субъекты должны пройти биопсию свежей опухолевой ткани; если биопсия невозможна, должны быть предоставлены как минимум 5 архивных срезов опухолевой ткани, собранных в течение одного года (при наличии нескольких сборов опухолевой ткани предпочтительнее самый последний образец);
6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1 (см. Приложение 1) и предполагаемая продолжительность жизни >12 недель;

7. Адекватная функция органов со всеми следующими лабораторными результатами до включения:

   Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л (допускается поддержка факторами роста, но не должна была проводиться в течение 7 дней до лабораторного тестирования); Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥0,7×10⁹/л; Тромбоциты ≥100×10⁹/л (без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до лабораторного тестирования); Гемоглобин ≥90 г/л (без трансфузии эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного тестирования; допускается рекомбинантный человеческий эритропоэтин); Функция печени: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×верхнего предела нормы (ВПН); Общий сывороточный билирубин ≤2×ВПН; АЛТ и АСТ могут быть расширены до ≤5×ВПН, если исследователь определит, что отклонения вызваны заболеванием (например, метастазами в печень или обструкцией желчных путей) или синдромом Жильбера; Функция почек: Клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; Коагуляционная функция: Фибриноген ≥1,0 г/л; Активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5×ВПН; Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВПН; Насыщение кислородом >91% (на комнатном воздухе); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;

8. Восстановление от всех токсичностей, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния или до нормального уровня или степени 1 по NCI CTCAE 5.0, по определению исследователя; за исключением токсичностей, не ожидаемых повышающих риск безопасности последующей инфузии исследуемого продукта, таких как алопеция, витилиго и др.;
9. Согласие субъектов и их партнеров на использование эффективных методов контрацепции (исключая ритмический метод) с момента подписания информированного согласия до одного года после инфузии CAR-T клеток;
10. Письменное информированное согласие на форме, утвержденной КЭ/МЭК, полученное лично от субъекта до начала любых скрининговых процедур.

Критерии исключения:

1. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного рака шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или протокового рака молочной железы in situ после радикальной операции;
2. Позитивный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или позитивное ядерное антитело гепатита B (HBcAb) с титром ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови выше нижнего предела обнаружения количественного анализа на исследовательском участке; Позитивное антитело к вирусу гепатита C (HCV) с РНК HCV в периферической крови выше нижнего предела обнаружения количественного анализа на исследовательском участке; Позитивное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Позитивный тест на сифилис;
3. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему и/или другими нестабильными заболеваниями центральной нервной системы (кровоизлияние, активный инфаркт, инфекция и др.);
4. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до инъекции клеток;
5. Анамнез гиперчувствительности к предшествующей иммунотерапии, аллергия или непереносимость препаратов кондиционирующего режима флударабина, циклофосфамида, альбумин-связанного паклитаксела, или тоцилизумаба, или аллергия к компонентам состава исследуемого продукта, или анамнез других тяжелых аллергических реакций;
6. Плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.) или клинически значимое (например, активное) сердечно-сосудистое заболевание, такое как цереброваскулярный инсульт (в течение 6 месяцев до подписания основного информированного согласия), инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев до подписания основного информированного согласия), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или серьезная аритмия, не контролируемая медикаментозно или потенциально влияющая на исследовательское лечение; Клинически значимые отклонения на ЭКГ при 3 последовательных измерениях (каждое с интервалом не менее 5 минут) или среднее QTcB ≥450 мс;
7. Другие тяжелые органические заболевания или психические расстройства;
8. Хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальное заболевание легких или клинически значимые аномальные результаты тестов функции легких;
9. Аутоиммунные заболевания: Анамнез аутоиммунного заболевания, признанного исследователем неподходящим для данного исследования, такого как системная красная волчанка, васкулит, инфильтративное заболевание легких (субъекты с витилиго исключаются из этого критерия исключения);
10. Системные кортикостероиды (допускается местное применение), гидроксимочевина, иммуномодулирующие агенты (например, α или γ интерферон, GM-CSF, ингибиторы mTOR, циклоспорин, тимозин и др.) в течение 2 недель до скрининга или планируемое применение во время исследования (при наличии длительного применения);
11. Химиотерапия в течение 2 недель до инъекции клеток, иммунотерапия в течение 4 недель, лучевая терапия в течение 12 недель до инфузии, или другие противоопухолевые агенты с недостаточным периодом выведения менее 5 периодов полувыведения;
12. Беременные или кормящие женщины, и женщины-субъекты, планирующие беременность в течение 1 года после инфузии клеток;
13. Субъекты с любыми сопутствующими медицинскими состояниями или заболеваниями, которые, по определению исследователя, могут мешать проведению исследования;
14. Получение других клеточных или генных терапевтических продуктов в течение 3 месяцев до инъекции клеток, или пациенты, признанные исследователем непригодными для включения;
15. Пациенты, которых, по определению исследователя, будет сложно завершить все визиты или процедуры исследования (включая период наблюдения), или с недостаточной комплаентностью; или пациенты, признанные исследователем непригодными для включения.