Otevřená, jednoramenná klinická studie s cílem vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetický profil a předběžnou účinnost injekce buněk KT032 u pacientů s mezotelin-pozitivními pokročilými solidními nádory.

Kritéria zařazení:

1. Věk 18 až 75 let (včetně), jakéhokoliv pohlaví;
2. Histopatologicky potvrzená diagnóza pokročilých solidních nádorů (včetně, ale ne omezeno na karcinom vaječníků, mezoteliom, kolorektální karcinom atd.), s peritoneální nebo intraperitoneální metastázou jako primární manifestací onemocnění;

3. Progrese nebo intolerance předchozí systémové standardní léčby podle doporučení (systémová léčba zahrnuje, ale není omezena na systémovou chemoterapii, molekulární cílenou terapii atd.) a nevhodnost pro chirurgický zákrok nebo lokální léčbu (včetně ablační terapie, intervenční terapie a radioterapie); konkrétně: Karcinom vaječníků: Recidiva během nebo do 6 měsíců po druhé linii či pozdější chemoterapii na bázi platiny; Mezoteliom: Neúspěch, intolerance nebo nevhodnost alespoň první linie léčby; Kolorektální karcinom: Neúspěch, intolerance nebo nevhodnost alespoň třetí linie léčby;

   1. Karcinom vaječníků: Progrese, intolerance nebo nevhodnost po druhé linii standardní léčby včetně karboplatiny ± paklitaxel/albuminem vázaný paklitaxel/docetaxel/pegylovaný lipozomální doxorubicin;
   2. Pokročilý kolorektální karcinom: Progrese, intolerance nebo nevhodnost po třetí linii standardní léčby včetně cetuximabu ± irinotekan/regorafenib/fruquintinib/trifluridin/tipiracil;
   3. Mezoteliom: Progrese, intolerance nebo nevhodnost po první linii standardní léčby pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou/karboplatinou;
4. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska dle kritérií RECIST 1.1;
5. Pozitivita exprese MSLN v nádorové tkáni detekovaná imunohistochemií (IHC), definovaná jako IHC ≥2+ (tj. ≥26 % pozitivních nádorových buněk); subjekty musí podstoupit biopsii čerstvé nádorové tkáně; pokud biopsie není proveditelná, musí být poskytnuto alespoň 5 archivovaných řezů nádorové tkáně odebraných v průběhu jednoho roku (pokud existuje více odběrů nádorové tkáně, je preferován nejnovější vzorek);
6. ECOG výkonnostní stav 0-1 (viz Příloha 1) a odhadovaná délka života >12 týdnů;

7. Dostatečná funkce orgánů se všemi následujícími laboratorními výsledky před zařazením:

   Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l (podpora růstovými faktory povolena, ale nesmí být podávána do 7 dnů před laboratorním testováním); Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,7×10⁹/l; Trombocyty ≥100×10⁹/l (bez transfuzní podpory do 7 dnů před laboratorním testováním); Hemoglobin ≥90 g/l (bez transfuze erytrocytů do 7 dnů před laboratorním testováním; rekombinantní lidský erytropoetin povolen); Jaterní funkce: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin v séru ≤2×ULN; ALT a AST mohou být rozšířeny na ≤5×ULN, pokud vyšetřující určí, že abnormality jsou způsobeny onemocněním (např. jaterními metastázami nebo biliární obstrukcí) nebo Gilbertovým syndromem; Renální funkce: Clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min vypočtená dle Cockcroft-Gaultova vzorce; Koagulační funkce: Fibrinogen ≥1,0 g/l; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5×ULN; Protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN; Saturace kyslíkem >91 % (na pokojovém vzduchu); Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %;

8. Zotavení ze všech toxicit souvisejících s předchozí léčbou na přijatelný výchozí stav, nebo zotavení do normálu nebo stupně 1 dle NCI CTCAE 5.0, podle posouzení vyšetřujícího; s výjimkou toxicit, u kterých se neočekává zvýšení bezpečnostního rizika následné infuze vyšetřovaného přípravku, jako je alopecie, vitiligo atd.;
9. Souhlas subjektů a jejich partnerů s používáním účinných antikoncepčních metod (s výjimkou rytmické metody) od podpisu informovaného souhlasu do jednoho roku po infuzi CAR-T buněk;
10. Písemný informovaný souhlas na formuláři schváleném etickou komisí (IRB/IEC) získán osobně od subjektu před zahájením jakýchkoliv screeningových procedur.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná malignita v průběhu 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo duktálního karcinomu in situ prsu po radikální operaci;
2. Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi nad dolní mez detekce kvantitativního testu na pracovišti studie; Pozitivita protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s RNA HCV v periferní krvi nad dolní mez detekce kvantitativního testu na pracovišti studie; Pozitivita protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); Pozitivní test na syfilis;
3. Pacienti s metastázami centrálního nervového systému a/nebo jinými nestabilními onemocněními centrálního nervového systému (krvácení, aktivní infarkt, infekce atd.);
4. Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před buněčnou injekcí;
5. Anamnéza přecitlivělosti na předchozí imunoterapii, alergie nebo intolerance na fludarabin, cyklofosfamid, léky kondicionačního režimu s albuminem vázaným paklitaxelem nebo tocilizumab, nebo alergie na složky formulace vyšetřovaného přípravku, nebo anamnéza jiných závažných alergických reakcí;
6. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) nebo klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, jako je cévní mozková příhoda (do 6 měsíců před podpisem hlavního informovaného souhlasu), infarkt myokardu (do 6 měsíců před podpisem hlavního informovaného souhlasu), nestabilní angina pectoris, kongestivní srdeční selhání Newyorské srdeční společnosti (NYHA) třídy II nebo vyšší, nebo závažná arytmie nekontrolovaná medikací nebo potenciálně ovlivňující studijní léčbu; Klinicky významné abnormality na EKG ve 3 po sobě jdoucích odečtech (vždy s odstupem alespoň 5 minut) nebo průměrný QTcB ≥450 ms;
7. Jiná závažná organická onemocnění nebo psychiatrické poruchy;
8. Chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění nebo klinicky významné abnormální výsledky funkčních plicních testů;
9. Autoimunitní onemocnění: Anamnéza autoimunitního onemocnění považovaného vyšetřujícím za nevhodnou pro tuto studii, jako je systémový lupus erythematodes, vaskulitida, infiltrativní plicní onemocnění (subjekty s vitiligem jsou z tohoto kritéria vyloučení vyloučeny);
10. Systémové kortikosteroidy (lokální použití povoleno), hydroxyurea, imunomodulační látky (např. α nebo γ interferon, GM-CSF, inhibitory mTOR, cyklosporin, thymosin atd.) do 2 týdnů před screeningem nebo plánované použití během studie (pokud existuje dlouhodobé užívání);
11. Chemoterapie do 2 týdnů před buněčnou injekcí, imunoterapie do 4 týdnů, radioterapie do 12 týdnů před infuzí, nebo jiná antineoplastická léčiva s nedostatečným vyplachovacím obdobím kratším než 5 poločasů;
12. Těhotné nebo kojící ženy a ženské subjekty plánující těhotenství do 1 roku po buněčné infuzi;
13. Subjekty s jakýmkoliv současným zdravotním stavem nebo onemocněním, které vyšetřující určí jako možné narušující průběh studie;
14. Podání jiných buněčných nebo genových terapeutických přípravků do 3 měsíců před buněčnou injekcí, nebo pacienti považovaní vyšetřujícím za nevhodné pro zařazení;
15. Pacienti, u kterých vyšetřující určí, že budou mít potíže s dokončením všech studijních návštěv nebo procedur (včetně sledovacího období), nebo s nedostatečnou adherencí; nebo pacienti považovaní vyšetřujícím za nevhodné pro zařazení.