Egy nyílt címkéjű, egykarú klinikai vizsgálat a KT032 sejtes injekció biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikai profiljának és előzetes hatékonyságának értékelésére mezothelin-pozitív előrehaladott szilárd daganatokkal rendelkező betegekben.

Bevonási kritériumok:

1. 18–75 év közötti kor (beleértve), bármely nemű;
2. Hisztopatológiailag igazolt előrehaladott szolid tumorok diagnózisa (beleértve, de nem kizárólagosan petefészekrák, mezotelióma, vastagbélrák stb.), ahol a peritoneális vagy intraperitoneális áttét a fő betegségmegnyilvánulás;

3. Progresszió vagy intolerancia a korábbi szisztémás szabványos kezeléssel szemben az irányelvek szerint (a szisztémás terápia magában foglalja, de nem korlátozódik a szisztémás kemoterápiára, molekuláris célzott terápiára stb.), és alkalmatlan a műtétre vagy lokális kezelésre (beleértve az ablációt, intervenciós terápiát és sugárkezelést); konkrétan: Petefészekrák: Recidíva a második vagy későbbi platina-alapú kemoterápia alatt vagy 6 hónapon belül utána; Mezotelióma: Kudarc, intolerancia vagy alkalmatlanság legalább elsővonalas terápiára; Vastagbélrák: Kudarc, intolerancia vagy alkalmatlanság legalább harmadvonalas terápiára;

   1. Petefészekrák: Progresszió, intolerancia vagy alkalmatlanság a második vonalú szabványos terápia után, beleértve a karboplatin ± paclitaxel/albumin-kötött paclitaxel/docetaxel/pegilezett liposzomális doxorubicin kezelést;
   2. Előrehaladott vastagbélrák: Progresszió, intolerancia vagy alkalmatlanság a harmadik vonalú szabványos terápia után, beleértve a cetuximab ± irinotecan/regorafenib/fruquintinib/trifluridin/tipiracil kezelést;
   3. Mezotelióma: Progresszió, intolerancia vagy alkalmatlanság az első vonalú szabványos terápia után, amely pemetrexed kombinációját tartalmazza cisplattin/karboplatinnel;
4. Legalább egy mérhető áttét jelenléte a RECIST 1.1 kritériumok szerint;
5. MSLN-expresszió pozitivitás tumor szövetben, immunhisztokémia (IHC) által kimutatva, meghatározva IHC ≥2+-ként (azaz ≥26% pozitív tumorsejt festés); a résztvevőknek friss tumor szövet biopszián kell átesniük; ha a biopszia nem kivitelezhető, legalább 5 archivált tumor szövet készítményt kell biztosítani, amelyeket egy éven belül gyűjtöttek (ha több tumor szövet gyűjtés létezik, a legfrissebb mintát részesítik előnyben);
6. ECOG teljesítményállapot 0-1 (lásd 1. függelék) és becsült várható élettartam >12 hét;

7. Megfelelő szervfunkció a következő laboreredményekkel a bevonás előtt:

   Hematológia: Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5×10⁹/L (növekedési faktor támogatás megengedett, de nem szabad kapni 7 nappal a laborvizsgálat előtt); Abszolút limfocita szám (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Trombocita ≥100×10⁹/L (nincs transzfúziós támogatás 7 nappal a laborvizsgálat előtt); Hemoglobin ≥90 g/L (nincs vörösvértest transzfúzió 7 nappal a laborvizsgálat előtt; rekombináns humán eritropoetin megengedett); Májfunkció: Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5×felső normál határérték (ULN); Teljes szérum bilirubin ≤2×ULN; ALT és AST kiterjeszthető ≤5×ULN-re, ha a vizsgáló megállapítja, hogy az eltérések a betegség miatt vannak (pl. májáttétek vagy epeúti obstrukció) vagy Gilbert-szindróma; Vesefunkció: Kreatinin clearance (CrCl) ≥50 mL/perc, Cockcroft-Gault formula szerint számolva; Véralvadási funkció: Fibrinogén ≥1,0 g/L; Aktivált parciális tromboplasztin idő ≤1,5×ULN; Protrombin idő (PT) ≤1,5×ULN; Oxigén telítettség >91% (szobalevegőn); Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50%;

8. Minden korábbi kezeléshez kapcsolódó toxicitásból való felépülés elfogadható alapállapotra, vagy normalizálódás vagy 1-es fokozat a NCI CTCAE 5.0 szerint, a vizsgáló megítélése alapján; kivéve azokat a toxicitásokat, amelyek nem várhatóan növelik a későbbi vizsgálati termék infúziójának biztonsági kockázatát, mint például a hajhullás, vitiligo stb.;
9. A résztvevők és partnereik beleegyezése hatékony fogamzásgátló módszerek (kivéve a termékenységtudat módszer) használatába a tájékoztatott beleegyezés aláírásától a CAR-T sejt infúzió utáni egy évig;
10. Írásbeli tájékoztatott beleegyezés IRB/IEC által jóváhagyott beleegyezési űrlapon, amelyet a résztvevő személyesen adott bármilyen szűrési eljárás megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb malignitások 5 éven belül a szűrés előtt, kivéve megfelelően kezelt nyaki carcinoma in situ, bazális vagy laphám bőrrák, vagy ductalis carcinoma in situ a mellben radikális műtét után;
2. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antigén (HBcAb) pozitivitás perifériás vér hepatitis B vírus (HBV) DNS titerrel a kvantitatív vizsgálat alsó detektálási határa felett a vizsgálati helyszínen; Hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitivitás perifériás vér HCV RNS-sel a kvantitatív vizsgálat alsó detektálási határa felett a vizsgálati helyszínen; Humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitivitás; Pozitív szifilisz teszt;
3. Páciensek központi idegrendszeri áttétekkel és/vagy egyéb instabil központi idegrendszeri betegségekkel (vérzés, aktív infarktus, fertőzés stb.);
4. Élő, gyengített védőoltás beadása 4 héten belül a sejt injekció előtt;
5. Előző immunterápiára való túlérzékenység története, allergia vagy intolerancia a fludarabin, ciklofoszfamid, albumin-kötött paclitaxel kondicionáló kezelés gyógyszereihez, vagy tocilizumabhoz, vagy allergia a vizsgálati termék formulációjának összetevőihez, vagy egyéb súlyos allergiás reakciók története;
6. Rosszul kontrollált hypertonia (szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm) vagy klinikailag jelentős (pl. aktív) szív- és érrendszeri betegség, mint agyi érkatasztrófa (6 hónapon belül a fő tájékoztatott beleegyezés aláírása előtt), szívinfarktus (6 hónapon belül a fő tájékoztatott beleegyezés aláírása előtt), instabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) II. vagy nagyobb fokozatú kongesztív szívelégtelenség, vagy súlyos szívritmuszavar, amely nem kontrollálható gyógyszerrel vagy potenciálisan befolyásolhatja a vizsgálati kezelést; Klinikailag jelentős EKG eltérések 3 egymást követő leolvasásban (legalább 5 perc különbséggel) vagy átlagos QTcB ≥450 ms;
7. Egyéb súlyos szervi betegségek vagy pszichiátriai zavarok;
8. Krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség vagy klinikailag jelentős abnormális tüdőfunkció teszt eredmények;
9. Autoimmun betegségek: Autoimmun betegség története, amelyet a vizsgáló nem tart alkalmasnak erre a vizsgálatra, mint például szisztémás lupus erythematosus, vasculitis, infiltratív tüdőbetegség (a vitiligós résztvevők kivételek ebből a kizárási kritériumból);
10. Szisztémás kortikoszteroidok (lokális használat megengedett), hidroxiurea, immunmoduláló szerek (pl. α vagy γ interferon, GM-CSF, mTOR gátlók, ciklosporin, timozin stb.) 2 héten belül a szűrés előtt vagy tervezett használat a vizsgálat alatt (ha hosszú távú használat létezik);
11. Kemoterápia 2 héten belül a sejt injekció előtt, immunterápia 4 héten belül, sugárkezelés 12 héten belül az infúzió előtt, vagy egyéb antineoplasztikus szerek elégtelen kiürülési periódussal, kevesebb mint 5 felezési idővel;
12. Terhes vagy szoptató nők, és női résztvevők, akik terhességet terveznek 1 éven belül a sejt infúzió után;
13. Résztvevők bármilyen egyidejű orvosi állapottal vagy betegséggel, amelyet a vizsgáló úgy ítél meg, hogy zavarhatja a vizsgálat lebonyolítását;
14. Egyéb sejtes vagy génterápiás termékek bevétele 3 hónapon belül a sejt injekció előtt, vagy páciensek, akiket a vizsgáló alkalmatlannak ítél a bevonásra;
15. Páciensek, akikről a vizsgáló úgy ítéli, hogy nehézségeik lesznek az összes vizsgálati látogatás vagy eljárás (beleértve a követési időszakot) teljesítésében, vagy elégtelen compliance-sel rendelkeznek; vagy páciensek, akiket a vizsgáló alkalmatlannak ítél a bevonásra.