Studio clinico in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, il profilo farmacocinetico e l'efficacia preliminare dell'iniezione di cellule KT032 in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla mesotelina.

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), qualsiasi genere;
2. Diagnosi confermata istopatologicamente di tumori solidi avanzati (inclusi ma non limitati a cancro ovarico, mesotelioma, cancro del colon, ecc.), con metastasi peritoneali o intraperitoneali come manifestazione primaria della malattia;

3. Progressione o intolleranza a precedenti trattamenti sistemici standard di cura secondo le linee guida (la terapia sistemica include ma non è limitata a chemioterapia sistemica, terapia molecolare mirata, ecc.), e non idonei per chirurgia o trattamento locale (inclusi terapia di ablazione, terapia interventistica e radioterapia); specificamente: Cancro ovarico: Recidiva durante o entro 6 mesi dopo chemioterapia a base di platino di seconda linea o successive; Mesotelioma: Fallimento, intolleranza o non idoneità per almeno terapia di prima linea; Cancro del colon: Fallimento, intolleranza o non idoneità per almeno terapia di terza linea;

   1. Cancro ovarico: Progressione, intolleranza o non idoneità dopo terapia standard di seconda linea inclusa carboplatino ± paclitaxel/paclitaxel legato all'albumina/docetaxel/doxorubicina liposomiale pegilata;
   2. Cancro del colon avanzato: Progressione, intolleranza o non idoneità dopo terapia standard di terza linea inclusa cetuximab ± irinotecano/regorafenib/fruquintinib/trifluridina/tipiracil;
   3. Mesotelioma: Progressione, intolleranza o non idoneità dopo terapia standard di prima linea con pemetrexed combinato con cisplatino/carboplatino;
4. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
5. Positività dell'espressione di MSLN nel tessuto tumorale rilevata mediante immunoistochimica (IHC), definita come IHC ≥2+ (cioè, ≥26% di cellule tumorali positive colorate); i soggetti devono sottoporsi a biopsia di tessuto tumorale fresco; se la biopsia non è fattibile, devono essere forniti almeno 5 vetrini di tessuto tumorale archiviato raccolti entro un anno (se esistono più raccolte di tessuto tumorale, è preferito il campione più recente);
6. Stato di performance ECOG 0-1 (vedere Appendice 1) e aspettativa di vita stimata >12 settimane;

7. Funzione d'organo adeguata con tutti i seguenti risultati di laboratorio prima dell'arruolamento:

   Ematologia: Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L (supporto con fattori di crescita consentito, ma non deve essere stato ricevuto entro 7 giorni prima del test di laboratorio); Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥0,7×10⁹/L; Piastrine ≥100×10⁹/L (nessun supporto trasfusionale entro 7 giorni prima del test di laboratorio); Emoglobina ≥90 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima del test di laboratorio; eritropoietina umana ricombinante consentita); Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×limite superiore del normale (ULN); Bilirubina sierica totale ≤2×ULN; ALT e AST possono essere estese a ≤5×ULN se le anomalie sono determinate dallo sperimentatore come dovute a malattia (es., metastasi epatiche o ostruzione biliare) o sindrome di Gilbert; Funzione renale: Clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min calcolata con formula di Cockcroft-Gault; Funzione coagulativa: Fibrinogeno ≥1,0 g/L; Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤1,5×ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; Saturazione di ossigeno >91% (in aria ambiente); Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%;

8. Recupero da tutte le tossicità correlate a precedenti trattamenti a uno stato basale accettabile, o recupero a normale o Grado 1 secondo NCI CTCAE 5.0, come determinato dallo sperimentatore; eccetto per tossicità non previste aumentare il rischio di sicurezza di successiva infusione del prodotto in studio, come alopecia, vitiligine, ecc.;
9. Accordo da parte dei soggetti e dei loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (escluso il metodo del ritmo) dal momento della firma del consenso informato fino a un anno dopo l'infusione di cellule CAR-T;
10. Consenso informato scritto su modulo di consenso approvato da IRB/IEC ottenuto personalmente dal soggetto prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, eccetto carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, o carcinoma duttale in situ del seno dopo chirurgia radicale;
2. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) positivo con titolo di DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevazione del test quantitativo presso il sito di studio; Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA dell'HCV nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevazione del test quantitativo presso il sito di studio; Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; Test della sifilide positivo;
3. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale e/o altre malattie instabili del sistema nervoso centrale (emorragia, infarto attivo, infezione, ecc.);
4. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'iniezione cellulare;
5. Storia di ipersensibilità a precedenti immunoterapie, allergia o intolleranza a fludarabina, ciclofosfamide, farmaci del regime di condizionamento con paclitaxel legato all'albumina, o tocilizumab, o allergia ai componenti della formulazione del prodotto in studio, o storia di altre reazioni allergiche gravi;
6. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica ≥160 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (es., attiva), come ictus (entro 6 mesi prima della firma del consenso informato principale), infarto miocardico (entro 6 mesi prima della firma del consenso informato principale), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o maggiore secondo New York Heart Association (NYHA), o aritmia grave non controllata da farmaci o potenzialmente influente sul trattamento dello studio; Anomalie clinicamente significative sull'ECG in 3 letture consecutive (almeno 5 minuti di distanza ciascuna) o QTcB medio ≥450 ms;
7. Altre malattie organiche gravi o disturbi psichiatrici;
8. Malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, o risultati di test di funzionalità polmonare clinicamente significativamente anomali;
9. Malattie autoimmuni: Storia di malattia autoimmune ritenuta non idonea per questo studio dallo sperimentatore, come lupus eritematoso sistemico, vasculite, malattia polmonare infiltrativa (i soggetti con vitiligine sono esclusi da questo criterio di esclusione);
10. Corticosteroidi sistemici (uso topico consentito), idrossiurea, agenti immunomodulatori (es., interferone α o γ, GM-CSF, inibitori mTOR, ciclosporina, timosina, ecc.) entro 2 settimane prima dello screening o uso pianificato durante lo studio (se esiste uso a lungo termine);
11. Chemioterapia entro 2 settimane prima dell'iniezione cellulare, immunoterapia entro 4 settimane, radioterapia entro 12 settimane prima dell'infusione, o altri agenti antineoplastici con periodo di washout insufficiente di meno di 5 emivite;
12. Donne in gravidanza o in allattamento, e soggetti femminili che pianificano una gravidanza entro 1 anno dopo l'infusione cellulare;
13. Soggetti con qualsiasi condizione medica o malattia concomitante che lo sperimentatore determina possa interferire con la conduzione dello studio;
14. Ricezione di altri prodotti di terapia cellulare o genica entro 3 mesi prima dell'iniezione cellulare, o pazienti ritenuti non idonei per l'arruolamento dallo sperimentatore;
15. Pazienti che lo sperimentatore determina avranno difficoltà a completare tutte le visite o procedure dello studio (incluso il periodo di follow-up), o con compliance insufficiente; o pazienti ritenuti non idonei per l'arruolamento dallo sperimentatore.