Estudio clínico abierto, de un solo brazo, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, perfil farmacocinético y eficacia preliminar de la inyección de células KT032 en pacientes con tumores sólidos avanzados positivos para mesotelina.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive), cualquier género;
2. Diagnóstico confirmado histopatológicamente de tumores sólidos avanzados (incluyendo, pero no limitado a, cáncer de ovario, mesotelioma, cáncer de colon, etc.), con metástasis peritoneal o intraperitoneal como manifestación principal de la enfermedad;

3. Progresión o intolerancia al tratamiento sistémico estándar previo según las guías (la terapia sistémica incluye, pero no se limita a, quimioterapia sistémica, terapia molecular dirigida, etc.), y no apto para cirugía o tratamiento local (incluyendo terapia de ablación, terapia intervencionista y radioterapia); específicamente: Cáncer de ovario: Recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino de segunda línea o posterior; Mesotelioma: Fracaso, intolerancia o inelegibilidad para al menos terapia de primera línea; Cáncer de colon: Fracaso, intolerancia o inelegibilidad para al menos terapia de tercera línea;

   1. Cáncer de ovario: Progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de segunda línea que incluya carboplatino ± paclitaxel/paclitaxel unido a albúmina/docetaxel/doxorrubicina liposomal pegilada;
   2. Cáncer de colon avanzado: Progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de tercera línea que incluya cetuximab ± irinotecán/regorafenib/fruquintinib/trifluridina/tipiracil;
   3. Mesotelioma: Progresión, intolerancia o inelegibilidad después de la terapia estándar de primera línea con pemetrexed combinado con cisplatino/carboplatino;
4. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1;
5. Positividad de expresión de MSLN en tejido tumoral detectada por inmunohistoquímica (IHC), definida como IHC ≥2+ (es decir, ≥26% de células tumorales positivas teñidas); los sujetos deben someterse a biopsia de tejido tumoral fresco; si la biopsia no es factible, se deben proporcionar al menos 5 láminas de tejido tumoral archivado recolectadas dentro de un año (si existen múltiples colecciones de tejido tumoral, se prefiere la muestra más reciente);
6. Estado funcional ECOG 0-1 (ver Apéndice 1) y esperanza de vida estimada >12 semanas;

7. Función orgánica adecuada con todos los siguientes resultados de laboratorio previos a la inscripción:

   Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L (se permite soporte con factores de crecimiento, pero no debe haber recibido dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio); Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0.7×10⁹/L; Plaquetas ≥100×10⁹/L (sin soporte de transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio); Hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos dentro de los 7 días previos a la prueba de laboratorio; se permite eritropoyetina humana recombinante); Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×límite superior de lo normal (ULN); Bilirrubina sérica total ≤2×ULN; ALT y AST pueden extenderse a ≤5×ULN si el investigador determina que las anomalías se deben a la enfermedad (por ejemplo, metástasis hepáticas u obstrucción biliar) o síndrome de Gilbert; Función renal: Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault; Función de coagulación: Fibrinógeno ≥1.0 g/L; Tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1.5×ULN; Tiempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN; Saturación de oxígeno >91% (en aire ambiente); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%;

8. Recuperación de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a un estado basal aceptable, o recuperación a normal o Grado 1 según NCI CTCAE 5.0, según lo determine el investigador; excepto toxicidades no esperadas que aumenten el riesgo de seguridad de la infusión posterior del producto en investigación, como alopecia, vitiligo, etc.;
9. Acuerdo de los sujetos y sus parejas para usar métodos anticonceptivos efectivos (excluyendo el método del ritmo) desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta un año después de la infusión de células CAR-T;
10. Consentimiento informado por escrito en el formulario aprobado por el IRB/IEC obtenido personalmente del sujeto antes del inicio de cualquier procedimiento de selección.

Criterios de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma ductal in situ de la mama después de cirugía radical;
2. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica por encima del límite inferior de detección de la prueba cuantitativa en el sitio del estudio; Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC en sangre periférica por encima del límite inferior de detección de la prueba cuantitativa en el sitio del estudio; Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; Prueba de sífilis positiva;
3. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central y/u otras enfermedades inestables del sistema nervioso central (hemorragia, infarto activo, infección, etc.);
4. Recepción de vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la inyección celular;
5. Antecedentes de hipersensibilidad a inmunoterapia previa, alergia o intolerancia a fludarabina, ciclofosfamida, fármacos del régimen de acondicionamiento con paclitaxel unido a albúmina, o tocilizumab, o alergia a componentes de la formulación del producto en investigación, o antecedentes de otras reacciones alérgicas graves;
6. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, activa), como accidente cerebrovascular (dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado principal), infarto de miocardio (dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado principal), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva Clase II o mayor de la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA), o arritmia grave no controlada por medicación o que potencialmente afecte el tratamiento del estudio; Anomalías clínicamente significativas en el ECG en 3 lecturas consecutivas (al menos 5 minutos de diferencia cada una) o QTcB promedio ≥450 ms;
7. Otras enfermedades orgánicas graves o trastornos psiquiátricos;
8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o resultados de pruebas de función pulmonar clínicamente significativamente anormales;
9. Enfermedades autoinmunes: Antecedentes de enfermedad autoinmune considerada no apta para este estudio por el investigador, como lupus eritematoso sistémico, vasculitis, enfermedad pulmonar infiltrativa (los sujetos con vitiligo están excluidos de este criterio de exclusión);
10. Corticosteroides sistémicos (uso tópico permitido), hidroxiurea, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, interferón α o γ, GM-CSF, inhibidores de mTOR, ciclosporina, timosina, etc.) dentro de las 2 semanas previas a la selección o uso planificado durante el estudio (si existe uso a largo plazo);
11. Quimioterapia dentro de las 2 semanas previas a la inyección celular, inmunoterapia dentro de las 4 semanas, radioterapia dentro de las 12 semanas previas a la infusión, u otros agentes antineoplásicos con período de lavado insuficiente de menos de 5 vidas medias;
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos femeninas que planean embarazo dentro de 1 año después de la infusión celular;
13. Sujetos con cualquier condición médica o enfermedad concurrente que el investigador determine que puede interferir con la realización del estudio;
14. Recepción de otros productos de terapia celular o génica dentro de los 3 meses previos a la inyección celular, o pacientes considerados no aptos para la inscripción por el investigador;
15. Pacientes que el investigador determine tendrán dificultad para completar todas las visitas o procedimientos del estudio (incluyendo el período de seguimiento), o con cumplimiento insuficiente; o pacientes considerados no aptos para la inscripción por el investigador.