来氟米特联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤单药治疗难治性多关节幼年特发性关节炎患者的对比研究 (JIA)

研究设计：

随机对照试验，开放标签，平行设计

研究地点：

孟加拉国医科大学儿科小儿风湿病科（门诊诊所和住院部）

研究期限：

从2024年3月至2026年1月。

研究人群：

所有根据ILAR 2001标准诊断为难治性多关节型幼年特发性关节炎（JIA）的病例，对甲氨蝶呤（标准剂量15mg/m²体表面积至少3-6个月）单药治疗或联合低剂量类固醇桥接治疗无效，在研究期间于BMU儿科小儿风湿病科（门诊诊所和住院部）就诊的患者构成研究人群。

抽样方法：

采用目的性抽样。

样本量：50

纳入标准：

所有根据ILAR 2001标准诊断为难治性多关节型幼年特发性关节炎（JIA）的病例，对甲氨蝶呤（标准剂量15mg/m²体表面积至少3-6个月）单药治疗或联合低剂量类固醇桥接治疗无效，在研究期间于BMU儿科小儿风湿病科就诊的患者。

排除标准：

1. 既往或当前患有感染性疾病，包括活动性/潜伏性结核病，和/或有慢性或复发性严重感染史（包括机会性感染）的患者。
2. 白细胞减少症（白细胞计数<3000/mm³）、中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<1000/mm³）和血小板减少症（血小板计数<100000/mm³）的患者。
3. 血清肌酐高于正常参考范围上限。
4. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）高于正常上限2倍以上。
5. 所有诊断为难治性多关节型JIA但在研究期间未同意的病例。

研究变量：

临床特征变量

• 年龄
• 性别
• 发病年龄
• 年龄组
• 病程
• 医生整体评估0-10cm视觉模拟评分
• 家长/患者整体评估0-10cm视觉模拟评分
• 活动关节计数（0-27个关节）

实验室变量：

• 全血细胞计数与血沉
• 血清ALT
• 血清肌酐
• 尿液常规检查

结局变量：

疗效指标：

1. 根据JADAS-27标准的改善情况
2. 通过CHAQ-B（残疾指数）的功能改善

安全性指标：

1. 任何感染和过敏反应
2. 肝酶升高
3. 血液学异常（血红蛋白、总计数、分类计数、血小板计数）
4. 血清肌酐升高

研究程序：

在这项随机对照试验中，评估了50例符合ILAR 2001纳入标准的难治性多关节型JIA确诊病例。 患有急性感染、慢性肾脏病、慢性肝病、任何淋巴增殖性疾病以及儿童或家长不愿同意的患者被排除在研究之外。

在获得BMU机构审查委员会批准后，从所有患者、家长或照护者处获取书面知情同意，并对7岁以上参与者在门诊进行非正式评估后获取同意。

通过访谈家长并查阅医疗记录，为每位患者填写预先设计的问卷。 在BMU，每位门诊和住院患者被分配一个小儿风湿病和免疫学诊所编号，并获得一本记录册，每次就诊时系统记录临床主诉、检查发现、检查结果、疾病状态、治疗详情和随访计划。 相同信息同时录入基于网络的数据库（paedrhum.com）进行安全电子存储。

入组后，使用随机分配软件2.0版通过简单随机化将患者分配到实验组和对照组。 每组25例患者。 采集全面的病史，包括就诊年龄、诊断年龄、初始临床表现、类固醇、非甾体抗炎药和改善病情抗风湿药的使用情况。 进行全面的体格检查，包括压痛关节、肿胀关节、关节活动受限、淋巴结肿大、皮疹、肝肿大和/或脾肿大，并评估浆膜炎。 完成基线检查，包括血红蛋白百分比、白细胞总数、分类计数、血小板计数、血沉、血清ALT、血清肌酐、类风湿因子、抗核抗体、胸部X光、尿液常规和显微镜检查。

使用标准化问卷评估疾病活动度，包含JADAS-27（27关节幼年关节炎疾病活动度评分）- 踝关节、膝关节、髋关节、掌指关节（第一至第三）、近端指间关节、腕关节、肘关节和颈椎，包括活动性疾病关节数（肿胀关节、压痛关节和活动受限）、医生和患者对疾病活动度的整体评估以及急性期反应物（血沉）。

医生和患者/家长使用视觉模拟评分进行疾病活动度的整体评估。 采用0-10cm水平线代表疾病活动度整体评估状态。 线条起点为0表示无疾病活动，终点为10cm表示疾病活动度最大（100%）。 从初始访视到随访访视，由研究者评估VAS并征求风湿病团队意见。 当患者标记VAS线上7cm点时，评估为70%疾病活动度，随后5cm和3cm分别表示50%和30%疾病活动度。

血沉通过以下公式转换为0-10分制 - {血沉（第1小时毫米数）- 20}/10

**第1小时血沉值<20mm转换为0，>120mm转换为10。

通过计算JADAS-27四个组成部分得分的算术和，获得0至57的总体评分。 JADAS-27评分高于8.5表示高疾病活动度，3.9至8.5表示中度疾病活动度，1.1至3.8表示低疾病活动度，≤1表示无疾病活动度。

功能评估通过CHAQ-B（残疾指数）进行，包含八个功能领域：穿衣和个人护理、从坐位站起、进食、行走、个人卫生、够取物品、握持和日常活动。 每个领域包含多个项目，按4分制评分，从0（无困难）到3（无法完成）。 评分时使用每个领域的最高项目分，这些分数的平均值生成残疾指数，代表整体功能障碍程度。

实验组所有患者在现有甲氨蝶呤基础上加用来氟米特。 来氟米特根据体重每日一次餐前口服给药：10kg至<20kg患者10mg，20-40kg患者15mg，>40kg患者20mg（Rabinovich, 2024, p. 1466）。 所有药物均从单一制药公司购买。 除来氟米特外，该组所有研究参与者每周一次皮下注射MTX，剂量为15 mg/m²/周。 对照组参与者每周一次夜间皮下注射现有MTX，剂量为15 mg/m²/周。 考虑到高疾病活动度水平，两组均继续使用低剂量桥接类固醇0.5-1mg/kg/天，然后逐渐减量停用。 必要时继续使用非甾体抗炎药（Chickermane和Khubchandani, 2013）。

所有参与者常规接受钙和维生素D复合制剂以及叶酸/亚叶酸，剂量为每日钙1000mg和维生素D400单位，叶酸/亚叶酸每周一次5mg。 两组均未使用其他传统或生物改善病情抗风湿药，除甲氨蝶呤外，在来氟米特前也未给予其他改善病情抗风湿药。

通过静脉穿刺采集患者血液进行以下基线实验室检查：全血细胞计数与血沉、血清ALT、血清肌酐、类风湿因子、抗核抗体、胸部X光、结核菌素试验、乙肝表面抗原、尿液常规和显微镜检查。

所有实验室检查均在BMU完成。全血细胞计数与血沉以及尿液常规和显微镜检查在临床病理科进行。 血清ALT、血清肌酐在生物化学科进行，乙肝表面抗原在病毒学科进行。 胸部X光在放射影像科进行。

所有患者最初在第6周、第12周和第24周随访，评估疾病活动的临床和实验室状态，并识别任何不良反应。

除临床随访外，在计划随访时进行检查，包括血红蛋白百分比、白细胞总数、分类计数、血小板计数、血沉、血清ALT、血清肌酐、尿液常规检查。 根据JADAS-27标准，将基线测量值与第6周、第12周和第24周随访时获得的值进行比较。

通过手机与研究对象保持持续沟通，以确保药物依从性和随访访视。 发生严重药物相关不良反应（如器官受累）或需要住院的患者停止治疗。