Studio Comparativo di Leflunomide più Metotressato rispetto alla Monoterapia con Metotressato in Pazienti con Artrite Idiopatica Giovanile Poliarticolare Refrattaria (JIA)

Disegno dello studio:

Studio controllato randomizzato, livello aperto, disegno parallelo

Luogo dello studio:

Dipartimento di Reumatologia Pediatrica (ambulatorio OPD e reparto di degenza), Dipartimento di Pediatria, Università Medica del Bangladesh

Periodo dello studio:

Da marzo 2024 a gennaio 2026.

Popolazione dello studio:

Tutti i casi diagnosticati di Artrite Idiopatica Giovanile (JIA) poliarticolare refrattaria secondo ILAR, 2001 non responsivi al metotrexato (alla dose standard di 15mg/m² di superficie corporea per almeno 3-6 mesi) come monoterapia o insieme a bassi dosi di steroidi come terapia ponte che hanno frequentato la Divisione di Reumatologia Pediatrica (ambulatorio OPD e reparto di degenza), Dipartimento di Pediatria della BMU, durante il periodo di studio sono stati la popolazione dello studio.

Metodo di campionamento:

È stato effettuato un campionamento intenzionale.

Dimensione del campione: 50

Criteri di inclusione:

Tutti i casi diagnosticati di Artrite Idiopatica Giovanile (JIA) poliarticolare refrattaria secondo ILAR, 2001 non responsivi al metotrexato (alla dose standard di 15mg/m² di superficie corporea per almeno 3-6 mesi) come monoterapia o insieme a bassi dosi di steroidi come terapia ponte che hanno frequentato la Divisione di Reumatologia Pediatrica (ambulatorio OPD e reparto di degenza), Dipartimento di Pediatria della BMU, durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione:

1. Un paziente con precedenti o attuali disturbi infettivi, inclusa tubercolosi attiva/latente, e/o anamnesi di infezioni croniche o ricorrenti gravi, comprese infezioni opportunistiche.
2. Un paziente con leucopenia (conteggio dei globuli bianchi < 3000/mm³), neutropenia (conteggio dei neutrofili < 1000/mm³) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 100000/mm³).
3. Creatinina sierica > limite superiore del range di riferimento normale.
4. Alanina aminotransaminasi (ALT) più di 2 volte il limite normale superiore.
5. Tutti i casi diagnosticati di JIA poliarticolare refrattaria che non hanno dato il consenso durante il periodo di studio.

Variabili dello studio:

Variabili caratteristiche cliniche

• Età
• Genere
• Età all'esordio della malattia
• Gruppo di età
• Durata della malattia
• Valutazione globale del medico VAS 0-10 cm
• Valutazione globale del genitore/paziente VAS 0-10 cm
• Conteggio delle articolazioni attive (0-27 articolazioni)

Variabili di laboratorio:

• Emocromo con VES
• S.ALT
• S. creatinina
• Esame urine completo

Variabili di esito:

Per l'efficacia:

1. Miglioramento secondo i criteri JADAS-27
2. Miglioramento funzionale tramite CHAQ-B (DI)

Per la sicurezza:

1. Qualsiasi infezione e allergie
2. Aumento degli enzimi epatici
3. Anomalie ematologiche (Hb, conteggio totale, differenziali, conteggio piastrinico).
4. Aumento della S. Creatinina.

Procedura dello studio:

In questo studio controllato randomizzato sono stati valutati 50 casi diagnosticati di JIA poliarticolare refrattaria che soddisfacevano i criteri di inclusione secondo ILAR, 2001. I bambini con infezioni acute, malattia renale cronica, malattia epatica cronica e qualsiasi disturbo linfoproliferativo e i bambini o i genitori che non erano disposti a dare il loro consenso sono stati esclusi dallo studio.

Dopo l'approvazione da parte del Comitato Etico Istituzionale (IRB) della BMU, è stato ottenuto il consenso informato documentato da tutti i pazienti o genitori o caregiver e l'assenso è stato ottenuto dai partecipanti di età superiore ai 7 anni dopo una valutazione informale in clinica.

È stato compilato un questionario predefinito per tutti i pazienti completato per ciascun paziente intervistando i loro genitori e anche consultando le loro cartelle cliniche. Presso la BMU, ogni paziente ambulatoriale e ricoverato viene assegnato un numero della Clinica di Reumatologia e Immunologia Pediatrica (PRIC) e fornito di un libretto in cui le lamentele cliniche, i risultati degli esami, i risultati delle indagini, lo stato della malattia, i dettagli del trattamento e i piani di follow-up sono sistematicamente documentati ad ogni visita. Le stesse informazioni vengono contemporaneamente inserite in un database basato sul web (paedrhum.com) per la conservazione elettronica sicura.

Dopo l'arruolamento nello studio, i pazienti sono stati assegnati mediante randomizzazione semplice utilizzando il software di allocazione casuale versione 2.0 nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo. 25 pazienti sono stati presi in ciascun gruppo. Sono state raccolte anamnesi mediche complete includendo età alla presentazione, età alla diagnosi, presentazione clinica iniziale, uso di steroidi, FANS e DMARD. Verrà eseguito un esame fisico completo includendo articolazioni dolenti, articolazioni gonfie, limitazione del movimento nelle articolazioni, linfoadenopatia, eruzione cutanea, epatomegalia e/o splenomegalia e verrà valutata la sierosite. Sono state eseguite indagini basali includendo Hb%, conteggio leucocitario totale (TLC), conteggio differenziale (DC), conteggio piastrinico (PLT), VES, ALT sierica, creatinina sierica, fattore reumatoide, anticorpi antinucleo, radiografia del torace, esame urine di routine e microscopico.

L'attività della malattia è stata valutata utilizzando un questionario standardizzato contenente JADAS-27 (punteggio di attività della malattia nell'artrite giovanile in 27 articolazioni) - caviglie, ginocchia, anche, articolazioni metacarpo-falangee (dalla prima alla terza), articolazioni interfalangee prossimali, polsi, gomiti e colonna cervicale che include il numero di articolazioni con malattia attiva (articolazioni gonfie, articolazioni dolenti e limitazione del movimento), valutazione globale dell'attività della malattia da parte del medico e del paziente e reagente di fase acuta (VES).

La valutazione globale dell'attività della malattia da parte del medico e del paziente/genitore è stata effettuata utilizzando una scala analogica visiva (VAS). È stata presa una linea orizzontale da 0 a 10 cm per rappresentare lo stato della valutazione globale dell'attività della malattia. La linea inizia a zero indicando assenza di attività della malattia e l'estremità della linea è 10 cm che indica che l'attività della malattia è massima (100%). Dalla visita iniziale alla visita di follow-up la VAS è stata valutata dall'investigatore e sono state raccolte opinioni dal team reumatologico. Quando un paziente ha segnato la linea al punto di 7 cm della VAS, è stata valutata come il 70% di attività della malattia, successivamente 5 cm e 3 cm indicavano rispettivamente il 50% e il 30% di attività della malattia.

VES che è stata convertita in una scala da 0 a 10 seguendo la formula - {VES (mm in 1ª ora) - 20}/10

**La VES con valori < 20 mm in 1ª ora è stata convertita in 0 e valori >120 mm in 1ª ora sono stati convertiti in 10.

Un punteggio globale da 0 a 57 è stato ottenuto calcolando il JADAS-27 come somma aritmetica dei punteggi delle sue quattro componenti. Un punteggio JADAS-27 superiore a 8,5 è indicativo di alta attività della malattia, mentre un punteggio da 3,9 a 8,5 indica attività moderata della malattia, da 1,1 a 3,8 indica bassa attività della malattia e ≤1 indica nessuna attività della malattia.

La valutazione funzionale è stata effettuata tramite CHAQ-B (DI) che ha otto domini funzionali: vestirsi e cura personale, alzarsi da una posizione seduta, mangiare, camminare, igiene personale, raggiungere, afferrare e attività quotidiane. Ciascun dominio consiste di diversi elementi valutati su una scala a 4 punti che va da 0 (nessuna difficoltà) a 3 (incapace di eseguire). Per il punteggio, è stato utilizzato il punteggio più alto degli elementi all'interno di ciascun dominio, e la media di questi punteggi ha generato l'Indice di Disabilità, che rappresentava il grado complessivo di compromissione funzionale.

A tutti i pazienti del gruppo sperimentale è stato somministrato leflunomide insieme al metotrexato esistente. Il leflunomide verrà prescritto come dose orale una volta al giorno prima dei pasti basata sul peso: 10 mg per pazienti da 10 a <20 kg, 15 mg per pazienti 20-40 kg e 20 mg per pazienti >40 kg (Rabinovich, 2024, p. 1466). Ogni farmaco è stato acquistato da un'unica azienda farmaceutica. Insieme al leflunomide, tutti i partecipanti allo studio di questo gruppo hanno ricevuto MTX per via sottocutanea alla dose di 15 mg/m²/settimana in una singola dose settimanale. Ai partecipanti del gruppo di controllo è stato somministrato l'MTX esistente per via sottocutanea alla dose di 15 mg/m²/settimana in una singola dose settimanale notturna. Considerando l'alto livello di attività della malattia, gli steroidi sono stati continuati a bassa dose ponte a 0,5-1 mg/kg/giorno e poi sono stati interrotti riducendo gradualmente in entrambi i gruppi. I farmaci antinfiammatori non steroidei sono stati continuati secondo necessità (Chickermane e Khubchandani, 2013).

Tutti i partecipanti hanno ricevuto calcio e vitamina D in combinazione insieme ad acido folico/folinico di routine alla dose di 1000 mg di calcio e 400 di vitamina D al giorno e acido folico/folinico 5 mg una volta alla settimana. Nessun altro DMARD convenzionale o biologico è stato utilizzato in entrambi i gruppi e nessun altro DMARD eccetto il metotrexato verrà somministrato prima del leflunomide.

Il sangue è stato prelevato dai pazienti mediante venipuntura per i seguenti test di laboratorio basali: Emocromo completo (CBC) con VES, ALT sierica, Creatinina sierica, Fattore reumatoide, anticorpi antinucleo, RX torace, test di Mantoux, HBsAg, esame urine di routine e microscopico sono stati eseguiti.

Tutti i test di laboratorio sono stati completati presso la BMU. L'emocromo con VES e l'esame urine di routine e microscopico sono stati eseguiti presso il Dipartimento di Patologia Clinica. S.ALT, S.Creatinina sono stati eseguiti presso il Dipartimento di Biochimica e HBsAg è stato eseguito presso il Dipartimento di Virologia, BMU. La radiografia del torace è stata eseguita presso il Dipartimento di Radiologia e Diagnostica per Immagini, BMU.

Tutti i pazienti sono stati seguiti inizialmente alla 6ª, 12ª e poi alla 24ª settimana per valutare lo stato clinico e di laboratorio dell'attività della malattia e identificare eventuali effetti avversi.

Insieme al follow-up clinico, le indagini includendo Hb%, TLC, DC, PLT, VES, ALT sierica, creatinina sierica, esame urine sono state eseguite al follow-up programmato. Secondo i criteri JADAS-27, le misurazioni basali sono state confrontate con quelle ottenute al follow-up di 6 settimane, 12 settimane e 24 settimane.

È stata mantenuta una comunicazione continua con i soggetti dello studio tramite telefono cellulare per garantire l'aderenza ai farmaci e le visite di follow-up. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni avverse associate ai farmaci come coinvolgimento d'organo o pazienti che richiedevano il ricovero ospedaliero sono stati interrotti dalla terapia.