Srovnávací studie Leflunomidu v kombinaci s Methotrexátem versus monoterapie Methotrexátem u pacientů s refrakterní polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA)

Design studie:

Randomizovaná kontrolovaná studie, otevřená, paralelní design

Místo studie:

Oddělení dětské revmatologie (ambulantní klinika a lůžkové oddělení), Katedra pediatrie, Bangladéšská lékařská univerzita

Období studie:

Od března 2024 do ledna 2026.

Studijní populace:

Všichni diagnostikovaní pacienti s refrakterní polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) podle ILAR, 2001, kteří nereagovali na metotrexát (v standardní dávce 15 mg/m² tělesného povrchu po dobu nejméně 3–6 měsíců) jako monoterapii nebo v kombinaci s nízkou dávkou steroidů jako přemosťovací terapii a kteří během studie navštívili Oddělení dětské revmatologie (ambulantní klinika a lůžkové oddělení), Katedru pediatrie BMU, tvořili studijní populaci.

Metoda výběru vzorku:

Byl proveden účelový výběr.

Velikost vzorku: 50

Kritéria zařazení:

Všichni diagnostikovaní pacienti s refrakterní polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) podle ILAR, 2001, kteří nereagovali na metotrexát (v standardní dávce 15 mg/m² tělesného povrchu po dobu nejméně 3–6 měsíců) jako monoterapii nebo v kombinaci s nízkou dávkou steroidů jako přemosťovací terapii a kteří během studie navštívili Oddělení dětské revmatologie (ambulantní klinika a lůžkové oddělení), Katedru pediatrie BMU.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient s předchozími nebo současnými infekčními onemocněními, včetně aktivní/latentní tuberkulózy a/nebo anamnézou chronických nebo recidivujících závažných infekcí, včetně oportunních infekcí.
2. Pacient s leukopenií (počet bílých krvinek < 3000/mm³), neutropenií (počet neutrofilů < 1000/mm³) a trombocytopenií (počet trombocytů < 100 000/mm³).
3. Sérový kreatinin > horní hranice normálního referenčního rozmezí.
4. Alaninaminotransamináza (ALT) více než 2krát vyšší než horní normální limit.
5. Všichni diagnostikovaní pacienti s refrakterní polyartikulární JIA, kteří během studie nepodali souhlas.

Studijní proměnné:

Klinické charakteristické proměnné

• Věk
• Pohlaví
• Věk při nástupu onemocnění
• Věková skupina
• Délka trvání onemocnění
• Celkové hodnocení lékařem 0–10 cm VAS
• Celkové hodnocení rodičem/pacientem 0–10 cm VAS
• Počet aktivních kloubů (0–27 kloubů)

Laboratorní proměnné:

• Krevní obraz s FW
• S.ALT
• S. kreatinin
• Moč RME

Výsledné proměnné:

Pro účinnost:

1. Zlepšení podle kritérií JADAS-27
2. Funkční zlepšení podle CHAQ-B (DI)

Pro bezpečnost:

1. Jakékoli infekce a alergie
2. Zvýšené jaterní enzymy
3. Hematologické abnormality (Hb, celkový počet, diferenciály, počet trombocytů).
4. Zvýšený S. kreatinin.

Postup studie:

V této randomizované kontrolované studii bylo hodnoceno 50 diagnostikovaných pacientů s refrakterní polyartikulární JIA splňujících kritéria zařazení podle ILAR, 2001. Děti s akutními infekcemi, chronickým onemocněním ledvin, chronickým onemocněním jater, jakýmikoli lymfoproliferativními poruchami a děti nebo rodiče, kteří nebyli ochotni podat souhlas, byly ze studie vyloučeny.

Po schválení Institucionální revizní komisí (IRB) BMU byl od všech pacientů nebo rodičů nebo pečovatelů získán písemný informovaný souhlas a od účastníků starších 7 let byl po neformálním posouzení na klinice získán souhlas.

Pro všechny pacienty byl vyplněn předem připravený dotazník, který byl pro každého pacienta dokončen rozhovorem s jejich rodiči a také z jejich lékařských záznamů. Na BMU je každému ambulantnímu a hospitalizovanému pacientovi přiděleno číslo Pediatrické revmatologické a imunologické kliniky (PRIC) a poskytnuta záznamová kniha, do které jsou při každé návštěvě systematicky zaznamenávány klinické potíže, nálezy z vyšetření, výsledky vyšetření, stav onemocnění, podrobnosti o léčbě a plány následné péče. Stejné informace jsou současně zadávány do webové databáze (paedrhum.com) pro bezpečné elektronické uložení.

Po zařazení do studie byli pacienti přiděleni jednoduchou randomizací pomocí softwaru pro náhodné přidělení verze 2.0 do experimentální skupiny a kontrolní skupiny. Do každé skupiny bylo zařazeno 25 pacientů. Byla provedena komplexní anamnéza včetně věku při prezentaci, věku při diagnóze, počáteční klinické prezentace, užívání steroidů, NSAID a DMARD. Bude provedeno kompletní fyzikální vyšetření včetně bolestivých kloubů, oteklých kloubů, omezení pohybu v kloubech, lymfadenopatie, kožní vyrážky, hepatomegalie a/nebo splenomegalie a bude posouzena serositida. Byly provedeny základní vyšetření včetně Hb%, celkového počtu leukocytů (TLC), diferenciálního počtu (DC), počtu trombocytů (PLT), FW, sérové ALT, sérového kreatininu, revmatoidního faktoru, antinukleárních protilátek, rentgenu hrudníku, rutinního a mikroskopického vyšetření moči.

Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí standardizovaného dotazníku obsahujícího JADAS-27 (skóre aktivity juvenilní artritidy v 27 kloubech) – kotníky, kolena, kyčle, metakarpofalangeální klouby (od prvního do třetího), proximální interfalangeální klouby, zápěstí, lokty a krční páteř, který zahrnuje počet kloubů s aktivním onemocněním (oteklé klouby, bolestivé klouby a omezení pohybu), celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem a pacientem a reaktant akutní fáze (FW).

Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem a pacientem/rodičem bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS). Byla použita vodorovná čára 0–10 cm k reprezentaci stavu celkového hodnocení aktivity onemocnění. Čára začíná na nule, což znamená nepřítomnost aktivity onemocnění, a krajní konec čáry je 10 cm, což znamená maximální aktivitu onemocnění (100 %). Od počáteční návštěvy po kontrolní návštěvu byla VAS hodnocena vyšetřovatelem a byl získán názor revmatologického týmu. Když pacient označil čáru na 7 cm bodu VAS, bylo to hodnoceno jako 70% aktivita onemocnění, následně 5 cm a 3 cm znamenaly 50% a 30% aktivitu onemocnění.

FW, která byla převedena na škálu od 0 do 10 podle vzorce – {FW (mm za 1. hodinu) – 20}/10

**FW s hodnotami < 20 mm za 1. hodinu byly převedeny na 0 a hodnoty >120 mm za 1. hodinu byly převedeny na 10.

Celkové skóre od 0 do 57 bylo získáno výpočtem JADAS-27 jako aritmetického součtu skóre jeho čtyř složek. Skóre JADAS-27 vyšší než 8,5 naznačuje vysokou aktivitu onemocnění, zatímco skóre 3,9 až 8,5 naznačuje střední aktivitu onemocnění, 1,1 až 3,8 naznačuje nízkou aktivitu onemocnění a ≤1 naznačuje žádnou aktivitu onemocnění.

Funkční hodnocení bylo provedeno pomocí CHAQ-B (DI), který má osm funkčních domén: oblékání a osobní péče, vstávání ze sedu, stravování, chůze, osobní hygiena, dosahování, uchopování a denní aktivity. Každá doména se skládá z několika položek hodnocených na 4bodové škále od 0 (žádné obtíže) do 3 (neschopen provést). Pro hodnocení byl použit nejvyšší skóre položky v rámci každé domény a průměr těchto skóre vytvořil Index postižení, který představoval celkový stupeň funkčního postižení.

Všem pacientům experimentální skupiny byl podáván leflunomid spolu se stávajícím metotrexátem. Leflunomid bude předepisován jako jednou denně perorální dávka před jídlem na základě hmotnosti: 10 mg pro pacienty 10 až <20 kg, 15 mg pro pacienty 20–40 kg a 20 mg pro pacienty >40 kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). Veškeré léky byly zakoupeny od jedné farmaceutické společnosti. Spolu s leflunomidem všichni účastníci studie této skupiny dostávali MTX subkutánně v dávce 15 mg/m²/týden v jedné týdenní dávce. Účastníci kontrolní skupiny dostávali stávající MTX subkutánně v dávce 15 mg/m²/týden v jedné týdenní dávce v noci. S ohledem na vysokou úroveň aktivity onemocnění byly steroidy pokračovány v nízké přemosťovací dávce 0,5–1 mg/kg/den a poté byly v obou skupinách postupně vysazovány. Nesteroidní protizánětlivé léky byly podle potřeby pokračovány (Chickermane a Khubchandani, 2013).

Všichni účastníci dostávali kombinaci vápníku a vitaminu D spolu s kyselinou listovou/folinovou rutinně v dávce 1000 mg vápníku a 400 vitaminu D denně a kyselinu listovou/folinovou 5 mg jednou týdně. V obou skupinách nebyly použity žádné další konvenční nebo biologické DMARD a žádné další DMARD kromě metotrexátu nebudou podávány před leflunomidem.

Krev byla pacientům odebrána venepunkcí pro následující základní laboratorní testy: Kompletní krevní obraz (CBC) s FW, Sérová ALT, Sérový kreatinin, Revmatoidní faktor, Antinukleární protilátky, RTG hrudníku, Mantoux test, HBsAg, rutinní a mikroskopické vyšetření moči.

Všechny laboratorní testy byly provedeny na BMU. CBC s FW a rutinní a mikroskopické vyšetření moči bylo provedeno na Katedře klinické patologie. S.ALT, S.kreatinin byly provedeny na Katedře biochemie a HBsAg bylo provedeno na Katedře virologie BMU. Rentgen hrudníku byl proveden na Katedře radiologie a zobrazovacích metod BMU.

Všichni pacienti byli sledováni zpočátku v 6., 12. a poté v 24. týdnu k posouzení klinického a laboratorního stavu aktivity onemocnění a k identifikaci jakýchkoli nežádoucích účinků.

Spolu s klinickým sledováním byla v plánovaných kontrolách provedena vyšetření včetně Hb%, TLC, DC, PLT, FW, sérové ALT, sérového kreatininu, moči R/E. Podle kritérií JADAS-27 byla základní měření porovnána s těmi získanými v 6., 12. a 24. týdnu sledování.

Byla udržována kontinuální komunikace se studijními subjekty prostřednictvím mobilního telefonu, aby byla zajištěna adherence k léčbě a kontrolní návštěvy. Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí reakce spojené s léčbou, jako je postižení orgánů, nebo pacienti vyžadující hospitalizaci, byli z terapie vyloučeni.