Étude comparative du léflunomide plus méthotrexate contre la monothérapie par méthotrexate chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire réfractaire (JIA)

Conception de l'étude :

Essai contrôlé randomisé, niveau ouvert, plan parallèle

Lieu de l'étude :

Service de rhumatologie pédiatrique (clinique externe et hospitalisation), Département de pédiatrie, Université médicale du Bangladesh

Période d'étude :

De mars 2024 à janvier 2026.

Population d'étude :

Tous les cas diagnostiqués d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire réfractaire (AJI) selon ILAR, 2001, ne répondant pas au méthotrexate (à la dose standard de 15 mg/m² de surface corporelle pendant au moins 3-6 mois) en monothérapie ou associé à une faible dose de stéroïdes comme traitement de transition, qui ont fréquenté le Service de rhumatologie pédiatrique (clinique externe et hospitalisation), Département de pédiatrie de l'Université médicale du Bangladesh, pendant la période d'étude, constituaient la population d'étude.

Méthode d'échantillonnage :

Un échantillonnage raisonné a été effectué.

Taille de l'échantillon : 50

Critères d'inclusion :

Tous les cas diagnostiqués d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire réfractaire (AJI) selon ILAR, 2001, ne répondant pas au méthotrexate (à la dose standard de 15 mg/m² de surface corporelle pendant au moins 3-6 mois) en monothérapie ou associé à une faible dose de stéroïdes comme traitement de transition, qui ont fréquenté le Service de rhumatologie pédiatrique (clinique externe et hospitalisation), Département de pédiatrie de l'Université médicale du Bangladesh, pendant la période d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Un patient ayant des troubles infectieux antérieurs ou actuels, y compris une tuberculose active/latente, et/ou des antécédents d'infections sévères chroniques ou récurrentes, y compris des infections opportunistes.
2. Un patient présentant une leucopénie (numération des globules blancs < 3000/mm³), une neutropénie (numération des neutrophiles < 1000/mm³) et une thrombocytopénie (numération des plaquettes < 100000/mm³).
3. Créatinine sérique > limite supérieure de la fourchette de référence normale.
4. Alanine aminotransaminase (ALT) supérieure à 2 fois la limite normale supérieure.
5. Tous les cas diagnostiqués d'AJI polyarticulaire réfractaire qui n'ont pas donné leur consentement pendant la période d'étude.

Variables d'étude :

Variables des caractéristiques cliniques

• Âge
• Sexe
• Âge au début de la maladie
• Groupe d'âge
• Durée de la maladie
• Évaluation globale du médecin sur une EVA de 0-10 cm
• Évaluation globale du parent/patient sur une EVA de 0-10 cm
• Nombre d'articulations actives (0-27 articulations)

Variables de laboratoire :

• NFS avec VS
• ALT sérique
• Créatinine sérique
• Examen des urines (RME)

Variables de résultat :

Pour l'efficacité :

1. Amélioration selon les critères JADAS-27
2. Amélioration fonctionnelle par CHAQ-B (ID)

Pour la sécurité :

1. Toute infection et allergies
2. Augmentation des enzymes hépatiques
3. Anomalies hématologiques (Hb, numération totale, différentielle, numération plaquettaire).
4. Augmentation de la créatinine sérique.

Procédure d'étude :

Dans cet essai contrôlé randomisé, 50 cas diagnostiqués d'AJI polyarticulaire réfractaire répondant aux critères d'inclusion selon ILAR, 2001 ont été évalués. Les enfants présentant des infections aiguës, une maladie rénale chronique, une maladie hépatique chronique, tout trouble lymphoprolifératif, et les enfants ou parents qui ne souhaitaient pas donner leur consentement ont été exclus de l'étude.

Après approbation par le Comité d'examen institutionnel (CEI) de l'Université médicale du Bangladesh, un consentement éclairé documenté a été obtenu de tous les patients, parents ou soignants, et un assentiment a été obtenu des participants de plus de 7 ans après une évaluation informelle en clinique.

Un questionnaire prédéfini a été rempli pour tous les patients, complété pour chaque patient en les interviewant ainsi que leurs parents, et également à partir de leurs dossiers médicaux. À l'Université médicale du Bangladesh, chaque patient externe et hospitalisé se voit attribuer un numéro de clinique de rhumatologie et d'immunologie pédiatrique (PRIC) et reçoit un carnet de suivi dans lequel les plaintes cliniques, les résultats d'examen, les résultats d'investigation, l'état de la maladie, les détails du traitement et les plans de suivi sont systématiquement documentés à chaque visite. Les mêmes informations sont simultanément saisies dans une base de données en ligne (paedrhum.com) pour un stockage électronique sécurisé.

Après l'inclusion dans l'étude, les patients ont été répartis par randomisation simple à l'aide du logiciel d'attribution aléatoire version 2.0 en groupe expérimental et groupe témoin. 25 patients ont été inclus dans chaque groupe. Des antécédents médicaux complets ont été recueillis, y compris l'âge à la présentation, l'âge au diagnostic, la présentation clinique initiale, l'utilisation de stéroïdes, d'AINS et de DMARDs. Un examen physique complet sera effectué, y compris l'évaluation des articulations douloureuses, des articulations gonflées, de la limitation des mouvements articulaires, de l'adénopathie, des éruptions cutanées, de l'hépatomégalie et/ou de la splénomégalie et de la sérosite. Des investigations de base ont été réalisées, notamment Hb%, numération leucocytaire totale (NLT), numération différentielle (ND), numération plaquettaire (PLT), VS, ALT sérique, créatinine sérique, facteur rhumatoïde, anticorps antinucléaires, radiographie thoracique, examen de routine et microscopique des urines.

L'activité de la maladie a été évaluée à l'aide d'un questionnaire standardisé contenant JADAS-27 (Score d'activité de la maladie dans l'arthrite juvénile pour 27 articulations) - chevilles, genoux, hanches, articulations métacarpo-phalangiennes (de la première à la troisième), articulations interphalangiennes proximales, poignets, coudes et colonne cervicale, qui incluent le nombre d'articulations avec maladie active (articulations gonflées, articulations douloureuses et restriction de mouvement), l'évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin et le patient et le réactif de phase aiguë (VS).

L'évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin et le patient/parent a été effectuée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA). Une ligne horizontale de 0 à 10 cm a été utilisée pour représenter l'état de l'évaluation globale de l'activité de la maladie. La ligne commence à zéro, indiquant l'absence d'activité de la maladie, et l'extrémité extrême de la ligne est à 10 cm, ce qui indique que l'activité de la maladie est maximale (100 %). De la visite initiale à la visite de suivi, l'EVA a été évaluée par l'investigateur et l'avis a été recueilli auprès de l'équipe de rhumatologie. Lorsqu'un patient marquait la ligne au point de 7 cm de l'EVA, cela était évalué comme 70 % d'activité de la maladie, puis 5 cm et 3 cm indiquaient respectivement 50 % et 30 % d'activité de la maladie.

La VS a été convertie en une échelle de 0 à 10 par la formule suivante - {VS (mm en 1ère heure) - 20}/10

**Les valeurs de VS < 20 mm en 1ère heure ont été converties en 0 et les valeurs > 120 mm en 1ère heure ont été converties en 10.

Un score global de 0 à 57 a été obtenu en calculant le JADAS-27 comme la somme arithmétique des scores de ses quatre composantes. Un score JADAS-27 supérieur à 8,5 indique une activité élevée de la maladie, tandis qu'un score de 3,9 à 8,5 indique une activité modérée de la maladie, de 1,1 à 3,8 indique une faible activité de la maladie et ≤1 indique aucune activité de la maladie.

L'évaluation fonctionnelle a été effectuée par CHAQ-B (ID) qui comporte huit domaines fonctionnels : habillage et soins personnels, lever d'une position assise, alimentation, marche, hygiène personnelle, atteinte, préhension et activités quotidiennes. Chaque domaine comprend plusieurs items notés sur une échelle de 4 points allant de 0 (aucune difficulté) à 3 (incapable de réaliser). Pour la notation, le score d'item le plus élevé dans chaque domaine a été utilisé, et la moyenne de ces scores a généré l'Indice d'Invalidité, qui représentait le degré global de déficience fonctionnelle.

Tous les patients du groupe expérimental ont reçu du léflunomide en plus du méthotrexate existant. Le léflunomide sera prescrit en dose orale unique quotidienne avant les repas, basée sur le poids : 10 mg pour les patients de 10 à <20 kg, 15 mg pour les patients de 20-40 kg et 20 mg pour les patients >40 kg (Rabinovich, 2024, p. 1466). Tous les médicaments ont été achetés auprès d'une seule entreprise pharmaceutique. En plus du léflunomide, tous les participants de l'étude de ce groupe ont reçu du MTX par voie sous-cutanée à une dose de 15 mg/m²/semaine en une seule dose hebdomadaire. Les participants du groupe témoin ont reçu le MTX existant par voie sous-cutanée à une dose de 15 mg/m²/semaine en une seule dose hebdomadaire le soir. Compte tenu du niveau élevé d'activité de la maladie, les stéroïdes ont été poursuivis à faible dose de transition à 0,5-1 mg/kg/jour, puis arrêtés par diminution progressive dans les deux groupes. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été poursuivis si nécessaire (Chickermane et Khubchandani, 2013).

Tous les participants ont reçu une combinaison de calcium et de vitamine D ainsi que de l'acide folique/folinique de routine à la dose de 1000 mg de calcium et 400 UI de vitamine D quotidiennement, et de l'acide folique/folinique 5 mg une fois par semaine. Aucun autre DMARD conventionnel ou biologique n'a été utilisé dans les deux groupes et aucun autre DMARD que le méthotrexate ne sera également administré avant le léflunomide.

Du sang a été prélevé des patients par ponction veineuse pour les tests de laboratoire de base suivants : Numération formule sanguine (NFS) avec VS, ALT sérique, Créatinine sérique, Facteur rhumatoïde, Anticorps antinucléaires, Radiographie thoracique, Test de Mantoux, HBsAg, examen de routine et microscopique des urines ont été réalisés.

Tous les tests de laboratoire ont été réalisés à l'Université médicale du Bangladesh. La NFS avec VS et l'examen de routine et microscopique des urines ont été effectués au Département de pathologie clinique. L'ALT sérique, la Créatinine sérique ont été réalisées au Département de biochimie et le HBsAg a été effectué au Département de virologie de l'Université médicale du Bangladesh. La radiographie thoracique a été réalisée au Département de radiologie et d'imagerie de l'Université médicale du Bangladesh.

Tous les patients ont été suivis initialement à la 6e, 12e puis à la 24e semaine pour évaluer l'état clinique et de laboratoire de l'activité de la maladie et identifier tout effet indésirable.

En plus du suivi clinique, des investigations incluant Hb%, NLT, ND, PLT, VS, ALT sérique, créatinine sérique, examen des urines (R/E) ont été réalisées lors des suivis programmés. Selon les critères JADAS-27, les mesures de base ont été comparées à celles obtenues aux suivis de la 6e semaine, de la 12e semaine et de la 24e semaine.

Une communication continue a été maintenue avec les sujets de l'étude par téléphone portable pour assurer l'adhésion au traitement et les visites de suivi. Les patients qui ont développé des réactions indésirables graves associées aux médicaments, comme une atteinte organique, ou les patients nécessitant une hospitalisation ont été exclus du traitement.