Badanie porównawcze leflunomidu w połączeniu z metotreksatem wobec monoterapii metotreksatem u pacjentów z oporną wielostawową młodzieńczą idiopatyczną chorobą stawów (JIA)

Projekt badania:

Randomizowane badanie kontrolowane, otwarte, równoległe

Miejsce badania:

Oddział Reumatologii Dziecięcej (poradnia ambulatoryjna i stacjonarna), Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Bangladeszu

Okres badania:

Od marca 2024 do stycznia 2026.

Populacja badana:

Wszystkie zdiagnozowane przypadki opornej wielostawowej młodzieńczej idiopatycznej artretyzmu (JIA) według ILAR z 2001 roku, oporne na metotreksat (w standardowej dawce 15 mg/m² powierzchni ciała przez co najmniej 3-6 miesięcy) jako monoterapię lub w połączeniu z niską dawką steroidów jako terapia pomostowa, które zgłosiły się do Oddziału Reumatologii Dziecięcej (poradnia ambulatoryjna i stacjonarna), Katedry Pediatrii BMU w okresie badania, stanowiły populację badawczą.

Metoda pobierania próby:

Przeprowadzono dobór celowy.

Wielkość próby: 50

Kryteria włączenia:

Wszystkie zdiagnozowane przypadki opornej wielostawowej młodzieńczej idiopatycznej artretyzmu (JIA) według ILAR z 2001 roku, oporne na metotreksat (w standardowej dawce 15 mg/m² powierzchni ciała przez co najmniej 3-6 miesięcy) jako monoterapię lub w połączeniu z niską dawką steroidów jako terapia pomostowa, które zgłosiły się do Oddziału Reumatologii Dziecięcej (poradnia ambulatoryjna i stacjonarna), Katedry Pediatrii BMU w okresie badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent z wcześniejszymi lub obecnymi zaburzeniami infekcyjnymi, w tym aktywną/utajoną gruźlicą, i/lub wywiadem przewlekłych lub nawracających ciężkich infekcji, w tym oportunistycznych.
2. Pacjent z leukopenią (liczba białych krwinek < 3000/mm³), neutropenią (liczba neutrofili < 1000/mm³) i małopłytkowością (liczba płytek krwi < 100000/mm³).
3. Stężenie kreatyniny w surowicy > górna granica normy.
4. Alaninowa aminotransaminaza (ALT) powyżej 2-krotności górnej granicy normy.
5. Wszystkie zdiagnozowane przypadki opornej wielostawowej JIA, które nie wyraziły zgody w okresie badania.

Zmienne badania:

Zmienne charakterystyki klinicznej

• Wiek
• Płeć
• Wiek w momencie zachorowania
• Grupa wiekowa
• Czas trwania choroby
• Globalna ocena lekarza w skali VAS 0-10 cm
• Globalna ocena rodzica/pacjenta w skali VAS 0-10 cm
• Liczba aktywnych stawów (0-27 stawów)

Zmienne laboratoryjne:

• Morfologia z OB
• S.ALT
• S. kreatynina
• Badanie ogólne moczu

Zmienne wynikowe:

Dla skuteczności:

1. Poprawa według kryteriów JADAS-27
2. Poprawa funkcjonalna według CHAQ-B (DI)

Dla bezpieczeństwa:

1. Wszelkie infekcje i alergie
2. Podwyższone enzymy wątrobowe
3. Nieprawidłowości hematologiczne (Hb, liczba krwinek białych, rozmaz, liczba płytek krwi).
4. Podwyższone S. kreatynina.

Procedura badania:

W tym randomizowanym badaniu kontrolowanym oceniono 50 zdiagnozowanych przypadków opornej wielostawowej JIA spełniających kryteria włączenia według ILAR z 2001 roku. Dzieci z ostrymi infekcjami, przewlekłą chorobą nerek, przewlekłą chorobą wątroby, jakimikolwiek zaburzeniami limfoproliferacyjnymi oraz dzieci lub rodzice niechętni do wyrażenia zgody zostały wykluczone z badania.

Po uzyskaniu zgody Instytucjonalnej Komisji Bioetycznej (IRB) BMU, od wszystkich pacjentów lub rodziców lub opiekunów pobrano udokumentowaną świadomą zgodę, a od uczestników powyżej 7 roku życia pobrano asent po nieformalnej ocenie w klinice.

Dla wszystkich pacjentów wypełniono wcześniej przygotowany kwestionariusz, uzupełniany dla każdego pacjenta poprzez wywiad z rodzicami oraz z dokumentacji medycznej. W BMU każdemu pacjentowi ambulatoryjnemu i stacjonarnemu przypisuje się numer Kliniki Reumatologii i Immunologii Dziecięcej (PRIC) i zapewnia się księgę, w której systematycznie dokumentuje się dolegliwości kliniczne, wyniki badania, wyniki badań, stan choroby, szczegóły leczenia i plany kontroli na każdej wizycie. Te same informacje są jednocześnie wprowadzane do internetowej bazy danych (paedrhum.com) dla bezpiecznego przechowywania elektronicznego.

Po włączeniu do badania pacjentów przydzielono metodą prostej randomizacji przy użyciu oprogramowania do losowego przydziału w wersji 2.0 do grupy eksperymentalnej i kontrolnej. Do każdej grupy włączono 25 pacjentów. Pobrano szczegółowy wywiad medyczny obejmujący wiek przy zgłoszeniu, wiek przy rozpoznaniu, początkowy obraz kliniczny, stosowanie steroidów, NLPZ i LMPCh. Przeprowadzono pełne badanie fizykalne obejmujące ocenę bolesności stawów, obrzęku stawów, ograniczenia ruchomości w stawach, limfadenopatii, wysypki skórnej, hepatomegalii i/lub splenomegalii oraz zapalenia błon surowiczych. Wykonano badania wyjściowe obejmujące Hb%, całkowitą liczbę leukocytów (TLC), rozmaz (DC), liczbę płytek krwi (PLT), OB, ALT w surowicy, kreatyninę w surowicy, czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwjądrowe, RTG klatki piersiowej, rutynowe i mikroskopowe badanie moczu.

Aktywność choroby oceniano przy użyciu standaryzowanego kwestionariusza zawierającego JADAS-27 (skala aktywności choroby w młodzieńczym zapaleniu stawów dla 27 stawów) - stawy skokowe, kolanowe, biodrowe, stawy śródręczno-paliczkowe (od pierwszego do trzeciego), stawy międzypaliczkowe bliższe, nadgarstki, łokcie i odcinek szyjny kręgosłupa, który obejmuje liczbę stawów z aktywną chorobą (stawy obrzęknięte, bolesne i z ograniczeniem ruchomości), globalną ocenę aktywności choroby przez lekarza i pacjenta oraz wskaźnik ostrej fazy (OB).

Globalną ocenę aktywności choroby przez lekarza i pacjenta/rodzica przeprowadzono przy użyciu skali wizualno-analogowej (VAS). Wykorzystano poziomą linię 0-10 cm do przedstawienia stanu globalnej oceny aktywności choroby. Linia zaczyna się od zera oznaczającego brak aktywności choroby, a skrajny koniec linii to 10 cm, co oznacza maksymalną (100%) aktywność choroby. Od wizyty początkowej do wizyty kontrolnej VAS oceniał badacz i zasięgano opinii zespołu reumatologicznego. Gdy pacjent zaznaczył linię w punkcie 7 cm na VAS, oceniano to jako 70% aktywności choroby, następnie 5 cm i 3 cm wskazywało odpowiednio 50% i 30% aktywności choroby.

OB, które przeliczono na skalę od 0 do 10 według wzoru - {OB (mm w 1. godzinie) - 20}/10

**OB z wartościami < 20 mm w 1. godzinie przeliczono na 0, a wartości >120 mm w 1. godzinie przeliczono na 10.

Globalny wynik od 0 do 57 uzyskano obliczając JADAS-27 jako sumę arytmetyczną wyników jego czterech składników. Wynik JADAS-27 wyższy niż 8,5 wskazuje na wysoką aktywność choroby, natomiast wynik od 3,9 do 8,5 wskazuje na umiarkowaną aktywność choroby, od 1,1 do 3,8 wskazuje na niską aktywność choroby, a ≤1 wskazuje na brak aktywności choroby.

Ocenę funkcjonalną przeprowadzono za pomocą CHAQ-B (DI), który ma osiem domen funkcjonalnych: ubieranie się i pielęgnacja osobista, wstawanie z pozycji siedzącej, jedzenie, chodzenie, higiena osobista, sięganie, chwytanie i czynności codzienne. Każda domena składa się z kilku pozycji ocenianych w 4-punktowej skali od 0 (brak trudności) do 3 (niezdolność do wykonania). Do punktacji wykorzystano najwyższy wynik pozycji w każdej domenie, a średnia tych wyników generowała Wskaźnik Niepełnosprawności, który reprezentował ogólny stopień upośledzenia funkcjonalnego.

Wszystkim pacjentom grupy eksperymentalnej podano leflunomid wraz z istniejącym metotreksatem. Leflunomid będzie przepisywany jako jednorazowa dawka doustna dziennie przed posiłkiem w oparciu o masę ciała: 10 mg dla pacjentów 10 do <20 kg, 15 mg dla pacjentów 20-40 kg i 20 mg dla pacjentów >40 kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). Wszystkie leki zakupiono od jednej firmy farmaceutycznej. Oprócz leflunomidu, wszyscy uczestnicy badania z tej grupy otrzymywali MTX podskórnie w dawce 15 mg/m²/tydzień w pojedynczej cotygodniowej dawce. Uczestnikom grupy kontrolnej podawano istniejący MTX podskórnie w dawce 15 mg/m²/tydzień w pojedynczej cotygodniowej dawce na noc. Uwzględniając wysoki poziom aktywności choroby, steroidy kontynuowano w niskiej dawce pomostowej 0,5-1 mg/kg/dobę, a następnie stopniowo je odstawiano w obu grupach. Niesteroidowe leki przeciwzapalne kontynuowano w razie potrzeby (Chickermane i Khubchandani, 2013).

Wszyscy uczestnicy otrzymywali rutynowo kombinację wapnia i witaminy D wraz z kwasem foliowym/folinowym w dawce 1000 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D dziennie oraz kwas foliowy/folinowy 5 mg raz w tygodniu. W obu grupach nie stosowano innych konwencjonalnych lub biologicznych LMPCh i nie podawano innych LMPCh oprócz metotreksatu przed leflunomidem.

Od pacjentów pobrano krew przez nakłucie żyły do następujących badań laboratoryjnych wyjściowych: morfologia krwi z OB, ALT w surowicy, kreatynina w surowicy, czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwjądrowe, RTG klatki piersiowej, test Mantoux, HBsAg, rutynowe i mikroskopowe badanie moczu.

Wszystkie badania laboratoryjne wykonano w BMU. Morfologię z OB oraz rutynowe i mikroskopowe badanie moczu wykonano w Katedrze Patologii Klinicznej. S.ALT, S.kreatyninę wykonano w Katedrze Biochemii, a HBsAg w Katedrze Wirusologii BMU. RTG klatki piersiowej wykonano w Katedrze Radiologii i Obrazowania BMU.

Wszystkich pacjentów obserwowano początkowo w 6., 12., a następnie w 24. tygodniu w celu oceny klinicznego i laboratoryjnego stanu aktywności choroby oraz identyfikacji wszelkich działań niepożądanych.

Oprócz obserwacji klinicznej, w zaplanowanych kontrolach wykonano badania obejmujące Hb%, TLC, DC, PLT, OB, ALT w surowicy, kreatyninę w surowicy, badanie ogólne moczu. Według kryteriów JADAS-27 pomiary wyjściowe porównano z uzyskanymi w 6., 12. i 24. tygodniu obserwacji.

Utrzymywano ciągłą komunikację z uczestnikami badania za pomocą telefonu komórkowego w celu zapewnienia przestrzegania zaleceń lekarskich i wizyt kontrolnych. Pacjenci, u których wystąpiły poważne działania niepożądane związane z lekami, takie jak zajęcie narządów, lub pacjenci wymagający hospitalizacji, zostali wykluczeni z terapii.