Vergleichsstudie von Leflunomid plus Methotrexat versus Methotrexat-Monotherapie bei refraktären Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)

Studiendesign:

Randomisierte Kontrollstudie, Offene Ebene, Paralleles Design

Studienort:

Abteilung für Pädiatrische Rheumatologie (Ambulanz und stationäre Behandlung), Fachbereich Pädiatrie, Bangladesh Medical University

Studienzeitraum:

Von März 2024 bis Januar 2026.

Studienpopulation:

Alle diagnostizierten Fälle von refraktärer polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) gemäß ILAR, 2001, die auf Methotrexat (in Standarddosis von 15 mg/m² Körperoberfläche über mindestens 3-6 Monate) als Monotherapie oder zusammen mit niedrig dosierten Steroiden als Brückentherapie nicht ansprachen und während des Studienzeitraums die Abteilung für Pädiatrische Rheumatologie (Ambulanz und stationäre Behandlung), Fachbereich Pädiatrie der BMU, aufsuchten, bildeten die Studienpopulation.

Stichprobenmethode:

Es wurde eine gezielte Stichprobenziehung durchgeführt.

Stichprobengröße: 50

Einschlusskriterien:

Alle diagnostizierten Fälle von refraktärer polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) gemäß ILAR, 2001, die auf Methotrexat (in Standarddosis von 15 mg/m² Körperoberfläche über mindestens 3-6 Monate) als Monotherapie oder zusammen mit niedrig dosierten Steroiden als Brückentherapie nicht ansprachen und während des Studienzeitraums die Abteilung für Pädiatrische Rheumatologie (Ambulanz und stationäre Behandlung), Fachbereich Pädiatrie der BMU, aufsuchten.

Ausschlusskriterien:

1. Ein Patient mit früheren oder aktuellen Infektionserkrankungen, einschließlich aktiver/latenter Tuberkulose und/oder Vorgeschichte chronischer oder wiederkehrender schwerer Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen.
2. Ein Patient mit Leukopenie (weiße Blutkörperchen < 3000/mm³), Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1000/mm³) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100000/mm³).
3. Serumkreatinin > oberer Grenzwert des normalen Referenzbereichs.
4. Alanin-Aminotransaminase (ALT) mehr als das 2-fache des oberen Normalwerts.
5. Alle diagnostizierten Fälle von refraktärer polyartikulärer JIA, die während des Studienzeitraums keine Einwilligung gaben.

Studienvariablen:

Klinische charakteristische Variablen

• Alter
• Geschlecht
• Alter bei Krankheitsbeginn
• Altersgruppe
• Krankheitsdauer
• Ärztliche Gesamtbeurteilung 0-10 cm VAS
• Eltern-/Patientengesamtbeurteilung 0-10 cm VAS
• Aktive Gelenkzahl (0-27 Gelenke)

Laborvariablen:

• Blutbild mit BSG
• S.ALT
• S. Kreatinin
• Urin RME

Ergebnisvariablen:

Für Wirksamkeit:

1. Verbesserung gemäß JADAS-27-Kriterien
2. Funktionelle Verbesserung durch CHAQ-B (DI)

Für Sicherheit:

1. Infektionen und Allergien
2. Erhöhte Leberenzyme
3. Hämatologische Abnormalitäten (Hb, Gesamtzahl, Differentiale, Thrombozytenzahl).
4. Erhöhtes S. Kreatinin.

Studienablauf:

In dieser randomisierten Kontrollstudie wurden 50 diagnostizierte Fälle von refraktärer polyartikulärer JIA, die die Einschlusskriterien gemäß ILAR, 2001 erfüllten, ausgewertet. Kinder mit akuten Infektionen, chronischer Nierenerkrankung, chronischer Lebererkrankung, lymphoproliferativen Erkrankungen und Kinder oder Eltern, die nicht bereit waren, ihre Einwilligung zu geben, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Nach Genehmigung durch den Institutional Review Board (IRB), BMU, wurde von allen Patienten, Eltern oder Betreuern eine dokumentierte Einwilligungserklärung eingeholt, und von Teilnehmern über 7 Jahren nach informeller Beurteilung in der Klinik eine Zustimmung.

Für alle Patienten wurde ein vorgefertigter Fragebogen ausgefüllt, der durch Befragung ihrer Eltern und aus ihren Krankenakten vervollständigt wurde. An der BMU erhält jeder ambulante und stationäre Patient eine Nummer der Pädiatrischen Rheumatologie- und Immunologieklinik (PRIC) und ein Aufzeichnungsbuch, in dem klinische Beschwerden, Untersuchungsbefunde, Untersuchungsergebnisse, Krankheitsstatus, Behandlungsdetails und Nachsorgepläne bei jedem Besuch systematisch dokumentiert werden. Die gleichen Informationen werden gleichzeitig in eine webbasierte Datenbank (paedrhum.com) für sichere elektronische Speicherung eingegeben.

Nach Einschluss in die Studie wurden die Patienten durch einfache Randomisierung mit Random Allocation Software Version 2.0 in Experimentalgruppe und Kontrollgruppe eingeteilt. 25 Patienten wurden in jede Gruppe aufgenommen. Es wurde eine umfassende Krankengeschichte erhoben, einschließlich Alter bei Vorstellung, Alter bei Diagnose, anfängliches klinisches Erscheinungsbild, Verwendung von Steroiden, NSAR und DMARDs. Eine vollständige körperliche Untersuchung wird durchgeführt, einschließlich schmerzhafter Gelenke, geschwollener Gelenke, Bewegungseinschränkungen in Gelenken, Lymphadenopathie, Hautausschlag, Hepatomegalie und/oder Splenomegalie und Serositis werden beurteilt. Baseline-Untersuchungen wurden durchgeführt, einschließlich Hb%, Gesamtleukozytenzahl (TLC), Differentialblutbild (DC), Thrombozytenzahl (PLT), BSG, Serum-ALT, Serumkreatinin, Rheumafaktor, antinukleärer Antikörper, Röntgen-Thorax, Routine- und mikroskopische Urinuntersuchung.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand eines standardisierten Fragebogens mit JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score in 27 Gelenken) - Knöchel, Knie, Hüften, Metakarpophalangealgelenke (vom ersten bis dritten), proximale Interphalangealgelenke, Handgelenke, Ellenbogen und Halswirbelsäule bewertet, der die Anzahl der Gelenke mit aktiver Erkrankung (geschwollene Gelenke, schmerzhafte Gelenke und Bewegungseinschränkung), ärztliche und patientenseitige Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität und Akutphasenreaktant (BSG) umfasst.

Die Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient/Eltern erfolgte anhand einer visuellen Analogskala (VAS). Eine 0-10 cm lange horizontale Linie wurde genommen, um den Status der Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität darzustellen. Die Linie beginnt bei Null, was bedeutet, dass keine Krankheitsaktivität vorliegt, und das extreme Ende der Linie ist 10 cm, was anzeigt, dass die Aktivität der Krankheit maximal (100%) ist. Vom ersten Besuch bis zum Nachsorgetermin wurde die VAS vom Untersucher beurteilt und die Meinung des Rheumatologieteams eingeholt. Wenn ein Patient die Linie am 7-cm-Punkt der VAS markierte, wurde dies als 70% Krankheitsaktivität bewertet, anschließend zeigten 5 cm und 3 cm 50% bzw. 30% Krankheitsaktivität an.

BSG, die nach folgender Formel auf eine Skala von 0 bis 10 umgerechnet wurde - {BSG (mm in der 1. Stunde) - 20}/10

**BSG mit Werten < 20 mm in der 1. Stunde wurden auf 0 umgerechnet und Werte >120 mm in der 1. Stunde wurden auf 10 umgerechnet.

Ein Gesamtscore von 0 bis 57 wurde durch Berechnung des JADAS-27 als arithmetische Summe der Scores seiner vier Komponenten erhalten. Ein JADAS-27-Score von über 8,5 deutet auf eine hohe Krankheitsaktivität hin, während ein Score von 3,9 bis 8,5 eine moderate Krankheitsaktivität anzeigt, 1,1 bis 3,8 eine niedrige Krankheitsaktivität und ≤1 keine Krankheitsaktivität anzeigt.

Die funktionelle Beurteilung erfolgte durch CHAQ-B (DI), das acht funktionale Domänen umfasst: Anziehen und persönliche Pflege, Aufstehen aus sitzender Position, Essen, Gehen, persönliche Hygiene, Greifen, Halten und tägliche Aktivitäten. Jede Domäne besteht aus mehreren Items, die auf einer 4-Punkte-Skala von 0 (keine Schwierigkeit) bis 3 (nicht durchführbar) bewertet werden. Für die Bewertung wurde der höchste Item-Score innerhalb jeder Domäne verwendet, und der Durchschnitt dieser Scores ergab den Behinderungsindex, der den Gesamtgrad der funktionellen Beeinträchtigung darstellte.

Allen Patienten der Experimentalgruppe wurde Leflunomid zusammen mit bestehendem Methotrexat verabreicht. Leflunomid wird als einmal tägliche orale Dosis vor den Mahlzeiten gewichtsabhängig verschrieben: 10 mg für Patienten 10 bis <20 kg, 15 mg für Patienten 20-40 kg und 20 mg für Patienten >40 kg (Rabinovich, 2024, S. 1466). Alle Medikamente wurden von einem einzigen Pharmaunternehmen gekauft. Zusammen mit Leflunomid erhielten alle Studienteilnehmer dieser Gruppe MTX subkutan in einer Dosis von 15 mg/m²/Woche in einer einzigen wöchentlichen Dosis. Teilnehmer der Kontrollgruppe erhielten bestehendes MTX subkutan in einer Dosis von 15 mg/m²/Woche in einer einzigen wöchentlichen Dosis nachts. Aufgrund des hohen Krankheitsaktivitätsniveaus wurden Steroide in niedriger Brückendosis von 0,5-1 mg/kg/Tag fortgesetzt und dann in beiden Gruppen durch schrittweise Reduzierung abgesetzt. Nichtsteroidale Antirheumatika wurden nach Bedarf fortgesetzt (Chickermane und Khubchandani, 2013).

Alle Teilnehmer erhielten routinemäßig eine Kombination aus Kalzium und Vitamin D zusammen mit Folsäure/Folinsäure in einer Dosis von 1000 mg Kalzium und 400 Vitamin D täglich und Folsäure/Folinsäure 5 mg einmal wöchentlich. In beiden Gruppen wurden keine anderen konventionellen oder biologischen DMARDs verwendet, und außer Methotrexat wurden vor Leflunomid auch keine anderen DMARDs verabreicht.

Den Patienten wurde Blut durch Venenpunktion für folgende Baseline-Laboruntersuchungen entnommen: Vollständiges Blutbild (CBC) mit BSG, Serum-ALT, Serumkreatinin, Rheumafaktor, antinukleärer Antikörper, Röntgen-Thorax, Mantoux-Test, HBsAg, Routine- und mikroskopische Urinuntersuchung wurden durchgeführt.

Alle Labortests wurden an der BMU durchgeführt. CBC mit BSG und Routine- und mikroskopische Urinuntersuchung wurden in der Abteilung für Klinische Pathologie durchgeführt. S.ALT, S.Kreatinin wurden in der Abteilung für Biochemie durchgeführt und HBsAg in der Abteilung für Virologie, BMU. Röntgen-Thorax wurde in der Abteilung für Radiologie und Bildgebung, BMU, durchgeführt.

Alle Patienten wurden anfänglich in der 6., 12. und dann in der 24. Woche nachuntersucht, um den klinischen und laborchemischen Status der Krankheitsaktivität zu beurteilen und Nebenwirkungen zu identifizieren.

Zusammen mit der klinischen Nachsorge wurden Untersuchungen einschließlich Hb%, TLC, DC, PLT, BSG, Serum-ALT, Serumkreatinin, Urin R/E zu den geplanten Nachsorgeterminen durchgeführt. Gemäß JADAS-27-Kriterien wurden die Baseline-Messungen mit denen bei der 6., 12. und 24. Woche Nachsorge verglichen.

Durch Mobiltelefon wurde eine kontinuierliche Kommunikation mit den Studienteilnehmern aufrechterhalten, um die Medikamentenadhärenz und Nachsorgetermine sicherzustellen. Patienten, die schwerwiegende medikamentenassoziierte Nebenwirkungen wie Organbeteiligung entwickelten oder Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigten, wurden von der Therapie ausgeschlossen.