Сравнительное исследование лефлуномида в комбинации с метотрексатом в сравнении с монотерапией метотрексатом у пациентов с рефрактерным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (JIA)

Дизайн исследования:

Рандомизированное контролируемое исследование, открытый уровень, параллельный дизайн

Место проведения исследования:

Отделение детской ревматологии (амбулаторная клиника и стационар), кафедра педиатрии, Бангладешский медицинский университет

Период исследования:

С марта 2024 года по январь 2026 года.

Исследуемая популяция:

Все диагностированные случаи рефрактерного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) согласно ILAR, 2001, не отвечающие на метотрексат (в стандартной дозе 15 мг/м² площади поверхности тела не менее 3-6 месяцев) в качестве монотерапии или в сочетании с низкой дозой стероидов в качестве переходной терапии, которые посещали отделение детской ревматологии (амбулаторная клиника и стационар), кафедру педиатрии БМУ в течение периода исследования, составили исследуемую популяцию.

Метод выборки:

Была проведена целенаправленная выборка.

Размер выборки: 50

Критерии включения:

Все диагностированные случаи рефрактерного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) согласно ILAR, 2001, не отвечающие на метотрексат (в стандартной дозе 15 мг/м² площади поверхности тела не менее 3-6 месяцев) в качестве монотерапии или в сочетании с низкой дозой стероидов в качестве переходной терапии, которые посещали отделение детской ревматологии (амбулаторная клиника и стационар), кафедру педиатрии БМУ в течение периода исследования.

Критерии исключения:

1. Пациент с предшествующими или текущими инфекционными заболеваниями, включая активный/латентный туберкулез, и/или анамнез хронических или рецидивирующих тяжелых инфекций, включая оппортунистические инфекции.
2. Пациент с лейкопенией (количество лейкоцитов < 3000/мм³), нейтропенией (количество нейтрофилов < 1000/мм³) и тромбоцитопенией (количество тромбоцитов < 100000/мм³).
3. Сывороточный креатинин > верхней границы нормального референсного диапазона.
4. Аланинаминотрансаминаза (АЛТ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.
5. Все диагностированные случаи рефрактерного полиартикулярного ЮИА, которые не дали согласие в течение периода исследования.

Исследуемые переменные:

Переменные клинических характеристик

• Возраст
• Пол
• Возраст в начале заболевания
• Возрастная группа
• Продолжительность заболевания
• Глобальная оценка врача 0-10 см ВАШ
• Глобальная оценка родителя/пациента 0-10 см ВАШ
• Количество активных суставов (0-27 суставов)

Лабораторные переменные:

• ОАК с СОЭ
• Сывороточная АЛТ
• Сывороточный креатинин
• Общий анализ мочи

Переменные исходов:

Для эффективности:

1. Улучшение согласно критериям JADAS-27
2. Функциональное улучшение по CHAQ-B (DI)

Для безопасности:

1. Любые инфекции и аллергии
2. Повышение печеночных ферментов
3. Гематологические отклонения (Hb, общий счет, дифференциалы, количество тромбоцитов).
4. Повышение сывороточного креатинина.

Процедура исследования:

В этом рандомизированном контролируемом исследовании были оценены 50 диагностированных случаев рефрактерного полиартикулярного ЮИА, соответствующих критериям включения согласно ILAR, 2001. Дети с острыми инфекциями, хронической болезнью почек, хроническим заболеванием печени, любыми лимфопролиферативными расстройствами, а также дети или родители, которые не желали давать свое согласие, были исключены из исследования.

После получения одобрения Институционального наблюдательного совета (ИНС), БМУ, было получено документированное информированное согласие от всех пациентов или родителей или опекунов, а также согласие от участников старше 7 лет после неформальной оценки в клинике.

Для всех пациентов был заполнен заранее разработанный вопросник, завершенный для каждого пациента путем опроса их родителей, а также из их медицинских записей. В БМУ каждому амбулаторному и стационарному пациенту присваивается номер клиники детской ревматологии и иммунологии (PRIC) и предоставляется журнал записей, в котором систематически документируются клинические жалобы, данные обследования, результаты исследований, статус заболевания, детали лечения и планы наблюдения при каждом посещении. Та же информация одновременно вносится в веб-базу данных (paedrhum.com) для безопасного электронного хранения.

После включения в исследование пациенты были распределены путем простой рандомизации с использованием программного обеспечения для случайного распределения версии 2.0 в экспериментальную группу и контрольную группу. В каждую группу было взято по 25 пациентов. Был собран полный медицинский анамнез, включая возраст при обращении, возраст при постановке диагноза, первоначальные клинические проявления, использование стероидов, НПВП и БПВП. Будет проведено полное физическое обследование, включая оценку болезненных суставов, опухших суставов, ограничения движения в суставах, лимфаденопатии, кожной сыпи, гепатомегалии и/или спленомегалии и серозита. Были проведены базовые исследования, включая Hb%, общий лейкоцитарный счет (ОЛС), дифференциальный счет (ДС), количество тромбоцитов (PLT), СОЭ, сывороточную АЛТ, сывороточный креатинин, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, рентген грудной клетки, общий и микроскопический анализ мочи.

Активность заболевания оценивалась с использованием стандартизированного вопросника, содержащего JADAS-27 (оценка активности заболевания при ювенильном артрите в 27 суставах) - голеностопные, коленные, тазобедренные, пястно-фаланговые суставы (с первого по третий), проксимальные межфаланговые суставы, запястья, локти и шейный отдел позвоночника, который включает количество суставов с активным заболеванием (опухшие суставы, болезненные суставы и ограничение движения), глобальную оценку активности заболевания врачом и пациентом и острофазовый реактант (СОЭ).

Глобальная оценка активности заболевания врачом и пациентом/родителем проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Бралась горизонтальная линия 0-10 см для представления статуса глобальной оценки активности заболевания. Линия начинается с нуля, указывая на отсутствие активности заболевания, а крайние концы линии - 10 см, что указывает на максимальную активность заболевания (100%). С момента первого визита до визита наблюдения ВАШ оценивалась исследователем, и мнение запрашивалось у ревматологической команды. Когда пациент отмечал линию в точке 7 см на ВАШ, это оценивалось как 70% активности заболевания, соответственно 5 см и 3 см указывали на 50% и 30% активности заболевания.

СОЭ, которая была преобразована в шкалу от 0 до 10 по следующей формуле - {СОЭ (мм за 1-й час) - 20}/10

**СОЭ со значениями < 20 мм за 1-й час преобразовывалась в 0, а значения >120 мм за 1-й час преобразовывались в 10.

Глобальный балл от 0 до 57 был получен путем расчета JADAS-27 как арифметической суммы баллов его четырех компонентов. Балл JADAS-27 выше 8,5 указывает на высокую активность заболевания, тогда как балл от 3,9 до 8,5 указывает на умеренную активность заболевания, от 1,1 до 3,8 указывает на низкую активность заболевания, а ≤1 указывает на отсутствие активности заболевания.

Функциональная оценка проводилась с помощью CHAQ-B (DI), который имеет восемь функциональных областей: одевание и личный уход, вставание из сидячего положения, прием пищи, ходьба, личная гигиена, дотягивание, захват и повседневная деятельность. Каждая область состоит из нескольких пунктов, оцениваемых по 4-балльной шкале от 0 (нет трудностей) до 3 (не может выполнить). Для подсчета баллов использовался наивысший балл пункта в каждой области, и среднее значение этих баллов давало Индекс инвалидности, который представлял общую степень функциональных нарушений.

Всем пациентам экспериментальной группы был назначен лефлуномид вместе с существующим метотрексатом. Лефлуномид будет назначаться в виде однократной ежедневной пероральной дозы перед едой на основе веса: 10 мг для пациентов от 10 до <20 кг, 15 мг для пациентов 20-40 кг и 20 мг для пациентов >40 кг (Rabinovich, 2024, p. 1466). Все лекарства были закуплены у одной фармацевтической компании. Наряду с лефлуномидом, все участники исследования этой группы получали МТХ подкожно в дозе 15 мг/м²/неделю в виде однократной еженедельной дозы. Участникам контрольной группы давали существующий МТХ подкожно в дозе 15 мг/м²/неделю в виде однократной еженедельной дозы на ночь. Учитывая высокий уровень активности заболевания, стероиды продолжались в низкой переходной дозе 0,5-1 мг/кг/день, а затем были отменены путем постепенного снижения в обеих группах. Нестероидные противовоспалительные препараты продолжались по мере необходимости (Chickermane and Khubchandani, 2013).

Все участники получали комбинацию кальция и витамина D вместе с фолиевой/фолиниевой кислотой в обычном режиме в дозе 1000 мг кальция и 400 витамина D ежедневно и фолиевую/фолиниевую кислоту 5 мг один раз в неделю. Никакие другие традиционные или биологические БПВП не использовались в обеих группах, и никакие другие БПВП, кроме метотрексата, также не будут назначаться перед лефлуномидом.

Кровь бралась у пациентов путем венопункции для следующих базовых лабораторных тестов: общий анализ крови (ОАК) с СОЭ, сывороточная АЛТ, сывороточный креатинин, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, рентген грудной клетки, проба Манту, HBsAg, общий и микроскопический анализ мочи.

Все лабораторные тесты были выполнены в БМУ. ОАК с СОЭ и общий и микроскопический анализ мочи были выполнены в отделении клинической патологии. Сывороточная АЛТ, сывороточный креатинин были выполнены на кафедре биохимии, а HBsAg был выполнен на кафедре вирусологии БМУ. Рентген грудной клетки был выполнен в отделении радиологии и визуализации БМУ.

Все пациенты наблюдались первоначально на 6-й, 12-й, а затем на 24-й неделе для оценки клинического и лабораторного статуса активности заболевания и выявления любых побочных эффектов.

Наряду с клиническим наблюдением, исследования, включая Hb%, ОЛС, ДС, PLT, СОЭ, сывороточную АЛТ, сывороточный креатинин, общий анализ мочи, проводились по запланированному графику наблюдения. Согласно критериям JADAS-27, базовые измерения сравнивались с измерениями, полученными на 6-й, 12-й и 24-й неделях наблюдения.

Постоянная связь поддерживалась с участниками исследования по мобильному телефону для обеспечения приверженности к лечению и посещений наблюдения. Пациенты, у которых развились серьезные побочные реакции, связанные с лекарствами, такие как поражение органов, или пациенты, требующие госпитализации, были отстранены от терапии.