Összehasonlító vizsgálat a leflunomid plusz metotrexát versus metotrexát monoterápia között refrakter poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritiszes betegekben (JIA)

Tanulmányterv:

Randomizált kontrollált vizsgálat, nyílt szintű, párhuzamos kialakítás

Vizsgálat helye:

A Bangladési Orvosi Egyetem Gyermekgyógyászati Osztályának Gyermekreumatológiai Osztálya (rendelőintézet és kórházi ellátás)

Vizsgálati időszak:

2024. márciustól 2026. januárig.

Vizsgálati populáció:

Minden, az ILAR 2001-es kritériumai szerint diagnosztizált refrakter poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) eset, amely nem reagált a metotrexátra (standard dózisban, 15 mg/m² testfelszínen, legalább 3-6 hónapig) monoterápiaként vagy alacsony dózisú szteroiddal kombinálva hídterápiaként, és amely a vizsgálati időszak alatt felkereste a BMU Gyermekgyógyászati Osztályának Gyermekreumatológiai Osztályát (rendelőintézet és kórházi ellátás).

Mintavételi módszer:

Célzott mintavétel történt.

Mintanagyság: 50

Beillesztési kritériumok:

Minden, az ILAR 2001-es kritériumai szerint diagnosztizált refrakter poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) eset, amely nem reagált a metotrexátra (standard dózisban, 15 mg/m² testfelszínen, legalább 3-6 hónapig) monoterápiaként vagy alacsony dózisú szteroiddal kombinálva hídterápiaként, és amely a vizsgálati időszak alatt felkereste a BMU Gyermekgyógyászati Osztályának Gyermekreumatológiai Osztályát.

Kizárási kritériumok:

1. Beteg, akinek korábban vagy jelenleg fertőző betegségei vannak, beleértve az aktív/latens tuberkulózist, és/vagy krónikus vagy visszatérő súlyos fertőzések, köztük opportunista fertőzések előzményeit.
2. Beteg, akinél leukopenia (fehérvérsejtszám < 3000/mm³), neutropenia (neutrofil szám < 1000/mm³) és trombocitopenia (verőlemezkeszám < 100 000/mm³) áll fenn.
3. Szerum kreatinin > a normál referenciaérték felső határa.
4. Alanin-aminotranszamináz (ALT) több mint kétszerese a normál felső határértéknek.
5. Minden diagnosztizált refrakter poliartikuláris JIA eset, amely a vizsgálati időszak alatt nem adta meg a hozzájárulását.

Vizsgálati változók:

Klinikai jellemző változók

• Életkor
• Nem
• Betegség kezdetének életkora
• Életkori csoport
• Betegség időtartama
• Orvosi globális értékelés 0-10 cm VAS
• Szülő/beteg globális értékelés 0-10 cm VAS
• Aktív ízületek száma (0-27 ízület)

Laboratóriumi változók:

• Vérkép ESR-rel
• S.ALT
• S. kreatinin
• Vizelet RME

Eredményváltozók:

Hatékonyságért:

1. Javulás a JADAS-27 kritériumok szerint
2. Funkcionális javulás a CHAQ-B (DI) alapján

Biztonságért:

1. Bármilyen fertőzés és allergia
2. Megemelkedett májenzim
3. Hematológiai rendellenességek (Hb, teljes szám, differenciál, verőlemezkeszám).
4. Megemelkedett S. kreatinin.

Vizsgálati eljárás:

Ebben a randomizált kontrollált vizsgálatban 50, az ILAR 2001-es kritériumai szerint a beillesztési kritériumokat teljesítő refrakter poliartikuláris JIA esetet értékeltek ki. A gyermekeket, akiknél akut fertőzések, krónikus vesebetegség, krónikus májbetegség, bármilyen limfoproliferatív rendellenesség volt, valamint azokat a gyermekeket vagy szülőket, akik nem voltak hajlandóak hozzájárulásukat adni, kizárták a vizsgálatból.

A BMU Intézményi Felülvizsgálati Bizottsága (IRB) által adott jóváhagyás után dokumentált tájékoztatott hozzájárulást vettek minden betegtől vagy szülőtől vagy gondozótól, és beleegyezést vettek a 7 év feletti résztvevőktől klinikai informális értékelés után.

Egy előre megtervezett kérdőívet töltöttek ki minden beteg számára, amelyet minden egyes betegről a szüleikkel folytatott interjúk és orvosi dokumentumaik alapján teljesítettek. A BMU-nál minden ambuláns és kórházi beteg kap egy Gyermekreumatológiai és Immunológiai Klinika (PRIC) számot, és kap egy nyilvántartási könyvet, amelyben a klinikai panaszokat, vizsgálati leleteket, vizsgálati eredményeket, betegségállapotot, kezelési részleteket és követési terveket rendszeresen dokumentálják minden látogatáskor. Ugyanezeket az információkat egyidejűleg egy webalapú adatbázisba (paedrhum.com) írják be biztonságos elektronikus tárolás céljából.

A vizsgálatba történő beiratkozást követően a betegeket egyszerű randomizációval, a 2.0 verziójú véletlen elosztó szoftverrel osztották be kísérleti csoportba és kontrollcsoportba. Minden csoportba 25 beteget vettek fel. Átfogó orvosi előzményeket vettek fel, beleértve a bemutatáskori életkort, a diagnózis idején életkort, a kezdeti klinikai megjelenést, szteroid, NSAID és DMARD használatát. Teljes fizikális vizsgálatot végeznek, beleértve az érzékeny ízületeket, duzzadt ízületeket, ízületi mozgáskorlátozást, nyirokcsomó megnagyobbodást, bőrkiütést, májmegnagyobbodást és/vagy lépnagyobbodást, és szerozitist értékelnek. Alapvizsgálatokat végeztek, beleértve a Hb%-ot, teljes leukocitaszámot (TLC), differenciált számot (DC), verőlemezkeszámot (PLT), ESR-t, szerum ALT-t, szerum kreatinint, reumatoid faktort, antinukleáris antitestet, mellkas röntgent, vizelet rutin és mikroszkópos vizsgálatát.

A betegségaktivitást egy szabványosított kérdőív segítségével értékelték, amely tartalmazta a JADAS-27-et (Juvenile Arthritis Disease Activity score in 27 joints) - boka, térd, csípő, meta-karpofalangeális ízületek (elsőtől harmadikig), proximális interphalangealis ízületek, csukló, könyök és nyaki gerinc, amely magában foglalja az aktív betegséggel rendelkező ízületek számát (duzzadt ízületek, érzékeny ízületek és mozgáskorlátozás), az orvos és a beteg globális értékelését a betegségaktivitásról és az akut fázis reaktánsát (ESR).

A betegségaktivitás globális értékelését orvos és beteg/szülő által vizuális analóg skála (VAS) segítségével végezték. Egy 0-10 cm-es vízszintes vonalat vettek, hogy a betegségaktivitás globális értékelésének állapotát reprezentálják. A vonal 0-nál kezdődik, ami a betegségaktivitás hiányát jelzi, és a vonal szélső vége 10 cm, ami azt jelzi, hogy a betegség aktivitása maximális (100%). A kezdeti látogatástól a követési látogatásig a VAS-t a vizsgáló értékelte, és véleményt kértek a reumatológiai csapattól. Amikor egy beteg a VAS 7 cm-es pontjánál jelölte meg a vonalat, azt 70%-os betegségaktivitásként értékelték, majd az 5 cm és 3 cm 50%-os, illetve 30%-os betegségaktivitást jeleztek.

ESR, amelyet 0-tól 10-ig skálára konvertáltak a következő képlet szerint - {ESR (mm 1. órában) - 20}/10

**Az ESR értékeket, amelyek < 20 mm voltak az 1. órában, 0-ra, azokat pedig, amelyek >120 mm voltak az 1. órában, 10-re konvertálták.

0-tól 57-ig terjedő globális pontszámot kaptak a JADAS-27 kiszámításával, mint annak négy komponensének pontszámainak számtani összege. A JADAS-27 pontszám, amely magasabb, mint 8,5, magas betegségaktivitást jelez, míg a 3,9 és 8,5 közötti pontszám mérsékelt betegségaktivitást, az 1,1 és 3,8 közötti alacsony betegségaktivitást, az ≤1 pedig nincs betegségaktivitást jelez.

A funkcionális értékelést a CHAQ-B (DI) segítségével végezték, amelynek nyolc funkcionális területe van: öltözködés és személyes ápolás, ülő helyzetből felállás, evés, járás, személyes higiénia, elérés, fogás és napi tevékenységek. Minden terület több elemből áll, amelyeket 4 pontos skálán pontoznak, 0-tól (nincs nehézség) 3-ig (nem képes végrehajtani). A pontozáshoz minden területen belül a legmagasabb elem pontszámát használták, és ezeknek a pontszámoknak az átlaga adta a Fogyatékossági Indexet, amely a funkcionális károsodás általános mértékét reprezentálta.

A kísérleti csoport minden betegének leflunomidot adtak a meglévő metotrexát mellett. A leflunomidot étkezés előtt, egyszeri napi orális dózisként írják fel testsúly alapján: 10 mg a 10 és <20 kg közötti betegeknek, 15 mg a 20-40 kg közötti betegeknek és 20 mg a >40 kg feletti betegeknek (Rabinovich, 2024, p. 1466). Minden gyógyszert egyetlen gyógyszeripari vállalattól vásároltak. A leflunomiddal együtt, a csoport minden vizsgálati résztvevője subkután MTX-et kapott 15 mg/m²/hét dózisban, egyszeri heti adagban. A kontrollcsoport résztvevői a meglévő MTX-et kapták subkután, 15 mg/m²/hét dózisban, egyszeri heti adagban éjszaka. A magas betegségaktivitási szintet figyelembe véve, a szteroidokat alacsony híddózisban, 0,5-1 mg/kg/nap dózisban folytatták, majd fokozatos csökkentéssel mindkét csoportban leállították. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket szükség szerint folytatták (Chickermane és Khubchandani, 2013).

Minden résztvevő kalcium- és D-vitamin kombinációt kapott folsav/folinsav mellett rutinszerűen 1000 mg kalcium és 400 D-vitamin napi dózisban, valamint folsav/folinsav 5 mg heti egyszer. Más konvencionális vagy biológiai DMARD-okat nem használtak egyik csoportban sem, és más DMARD-okat, kivéve a metotrexátot, nem is adnak a leflunomid előtt.

Vénából vették le a betegek vérét a következő alapvizsgálatokhoz: teljes vérkép (CBC) ESR-rel, Szerum ALT, Szerum Kreatinin, Reumatoid faktor, antinukleáris antitest, mellkas röntgen, Mantoux teszt, HBsAg, vizelet rutin és mikroszkópos vizsgálata történt.

Minden laborvizsgálatot a BMU-n végezték el. A CBC ESR-rel és a vizelet rutin és mikroszkópos vizsgálatát a Klinikai Patológiai Osztályon végezték. S.ALT, S.Kreatinint a Biokémiai Osztályon, HBsAg-et a Virológiai Osztályon, BMU-n végezték. Mellkas röntgent a Radiológiai és Képalkotó Osztályon, BMU-n végezték.

Minden beteget kezdetben a 6., 12. majd a 24. héten követték, hogy értékeljék a betegségaktivitás klinikai és laboratóriumi állapotát, és azonosítsák a mellékhatásokat.

A klinikai követés mellett, vizsgálatokat végeztek, beleértve a Hb%-ot, TLC-t, DC-t, PLT-t, ESR-t, szerum ALT-t, szerum kreatinint, vizelet R/E-t a tervezett követési időpontokban. A JADAS-27 kritériumok szerint az alapméréseket összehasonlították a 6. hét, 12. hét és 24. hét követési időpontokban kapottakkal.

Folyamatos kommunikációt tartottak fenn a vizsgálati alanyokkal mobiltelefonon keresztül a gyógyszerbetartás és a követési látogatások biztosítása érdekében. Azokat a betegeket, akiknél súlyos gyógyszerrel összefüggő mellékhatások, például szervi érintettség jelentkeztek, vagy akik kórházi felvételt igényeltek, abbahagyták a terápiát.