難治性多関節若年性特発性関節炎患者におけるレフルノミド併用メトトレキサート療法とメトトレキサート単剤療法の比較研究 (JIA)

研究デザイン：

無作為化比較試験、オープンレベル、並行群間比較デザイン

研究場所：

バングラデシュ医科大学小児科、小児リウマチ科（外来診療および入院施設）

研究期間：

2024年3月から2026年1月まで。

研究対象集団：

研究期間中にバングラデシュ医科大学小児科小児リウマチ科（外来診療および入院施設）を受診した、ILAR（2001年）基準による難治性多関節型若年性特発性関節炎（JIA）と診断されたすべての症例で、メトトレキサート（標準用量15mg/m²体表面積、少なくとも3～6ヶ月間）を単剤療法として、または低用量ステロイドをブリッジ療法として併用しても反応がなかった患者が研究対象集団となった。

サンプリング方法：

目的サンプリングが実施された。

サンプルサイズ：50

選択基準：

研究期間中にバングラデシュ医科大学小児科小児リウマチ科を受診した、ILAR（2001年）基準による難治性多関節型若年性特発性関節炎（JIA）と診断されたすべての症例で、メトトレキサート（標準用量15mg/m²体表面積、少なくとも3～6ヶ月間）を単剤療法として、または低用量ステロイドをブリッジ療法として併用しても反応がなかった患者。

除外基準：

1. 既往または現在の感染性疾患（活動性/潜在性結核を含む）、および/または慢性または反復性重症感染症（日和見感染症を含む）の病歴のある患者。
2. 白血球減少症（白血球数＜3000/mm³）、好中球減少症（好中球数＜1000/mm³）、血小板減少症（血小板数＜100000/mm³）のある患者。
3. 血清クレアチニン＞正常上限基準範囲。
4. アラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）が正常上限の2倍を超える場合。
5. 研究期間中に同意が得られなかった難治性多関節型JIAと診断されたすべての症例。

研究変数：

臨床的特徴変数

• 年齢
• 性別
• 発症年齢
• 年齢層
• 疾患期間
• 医師による全体的評価（0-10cm VAS）
• 親/患者による全体的評価（0-10cm VAS）
• 活動性関節数（0-27関節）

検査変数：

• 血算（CBC）と赤沈（ESR）
• 血清ALT
• 血清クレアチニン
• 尿検査（RME）

アウトカム変数：

有効性について：

1. JADAS-27基準に基づく改善
2. CHAQ-B（DI）による機能的改善

安全性について：

1. 感染症およびアレルギー反応
2. 肝酵素上昇
3. 血液学的異常（Hb、総白血球数、分画、血小板数）
4. 血清クレアチニン上昇

研究手順：

この無作為化比較試験では、ILAR（2001年）基準に基づく選択基準を満たす難治性多関節型JIAと診断された50症例が評価された。急性感染症、慢性腎臓病、慢性肝臓病、リンパ増殖性疾患を有する小児、および同意を拒否した小児または保護者は研究から除外された。

バングラデシュ医科大学の施設審査委員会（IRB）の承認を得た後、すべての患者または保護者/介護者から文書によるインフォームド・コンセントを取得し、7歳以上の参加者からは診察における非公式評価後に同意を取得した。

事前に設計された質問票を、すべての患者について、保護者への面接および医療記録から情報を得て記入した。バングラデシュ医科大学では、各外来および入院患者に小児リウマチ・免疫クリニック（PRIC）番号が割り当てられ、記録帳が提供され、各受診時に臨床症状、検査所見、検査結果、疾患状態、治療詳細、フォローアップ計画が体系的に記録される。同じ情報は同時にウェブベースのデータベース（paedrhum.com）に入力され、安全な電子保存が行われる。

研究への登録後、患者は無作為割付ソフトウェアバージョン2.0を用いた単純無作為化により、実験群と対照群に割り付けられた。各群25名の患者が割り付けられた。初診時年齢、診断時年齢、初期臨床症状、ステロイド、NSAID、DMARDの使用を含む包括的な病歴が聴取された。圧痛関節、腫脹関節、関節可動域制限、リンパ節腫脹、皮疹、肝腫大および/または脾腫、漿膜炎を評価する完全な身体検査が実施される。Hb%、総白血球数（TLC）、分画（DC）、血小板数（PLT）、ESR、血清ALT、血清クレアチニン、リウマチ因子、抗核抗体、胸部X線、尿の一般および顕微鏡検査を含むベースライン検査が実施された。

疾患活動性は、JADAS-27（27関節における若年性関節炎疾患活動性スコア）を含む標準化された質問票を用いて評価された。これは、足関節、膝関節、股関節、中手指節関節（第1～第3）、近位指節間関節、手関節、肘関節、頸椎を含む27関節における活動性疾患（腫脹関節、圧痛関節、可動域制限）の数、医師および患者による疾患活動性の全体的評価、および急性期反応物質（ESR）から構成される。

医師および患者/保護者による疾患活動性の全体的評価は、視覚的アナログ尺度（VAS）を用いて実施された。疾患活動性の全体的評価の状態を表すために、0～10 cmの水平線が用いられた。線は0から始まり、疾患活動性がないことを示し、線の極端な端は10 cmで、疾患活動性が最大（100%）であることを示す。初回診察からフォローアップ診察まで、VASは研究者によって評価され、リウマチチームの意見が聴取された。患者がVASの7 cmの点に印を付けた場合、それは疾患活動性の70%と評価され、同様に5 cmおよび3 cmはそれぞれ疾患活動性の50%および30%を示した。

ESRは、次の式により0から10の尺度に変換された：{ESR（1時間値、mm）-20}/10

**1時間値が20 mm未満のESRは0に変換され、120 mmを超える値は10に変換された。

JADAS-27の4つの構成要素のスコアを算術的に合計することにより、0から57までのグローバルスコアが得られた。JADAS-27スコアが8.5を超える場合は高疾患活動性を示し、3.9～8.5は中等度疾患活動性、1.1～3.8は低疾患活動性、≤1は疾患活動性なしを示す。

機能的評価はCHAQ-B（DI）を用いて実施された。これは8つの機能領域（着衣と身だしなみ、座位からの立ち上がり、食事、歩行、個人衛生、手の届く範囲、握力、日常活動）から構成される。各領域は、0（困難なし）から3（実行不能）までの4段階で評価される複数の項目からなる。スコアリングでは、各領域内の最高項目スコアが使用され、これらのスコアの平均が障害指数（Disability Index）を算出し、全体的な機能障害の程度を表した。

実験群のすべての患者には、既存のメトトレキサートに加えてレフルノミドが投与された。レフルノミドは、食事前に1日1回経口投与され、体重に基づいて、10～<20kgの患者には10mg、20-40kgの患者には15mg、>40kgの患者には20mgが処方された（Rabinovich, 2024, p. 1466）。すべての薬剤は単一の製薬会社から購入された。レフルノミドと併せて、この群のすべての研究参加者は、メトトレキサートを週1回15 mg/m²の用量で皮下投与された。対照群の参加者は、既存のメトトレキサートを週1回15 mg/m²の用量で夜間に皮下投与された。高疾患活動性レベルを考慮し、ステロイドは低用量ブリッジ療法（0.5-1mg/kg/日）で継続され、その後両群で漸減により中止された。非ステロイド性抗炎症薬は必要に応じて継続された（Chickermane and Khubchandani, 2013）。

すべての参加者は、カルシウムとビタミンDの配合剤（カルシウム1000 mg、ビタミンD 400 IUを毎日）および葉酸/ホリニン酸（週1回5 mg）を定期的に投与された。両群とも、他の従来型または生物学的DMARDは使用されず、レフルノミド投与前にはメトトレキサート以外の他のDMARDも投与されなかった。

患者から静脈穿刺により採血し、以下のベースライン検査を実施した：血算（CBC）と赤沈（ESR）、血清ALT、血清クレアチニン、リウマチ因子、抗核抗体、胸部X線、ツベルクリン反応、HBsAg、尿の一般および顕微鏡検査。

すべての検査はバングラデシュ医科大学で実施された。血算（CBC）と赤沈（ESR）および尿の一般および顕微鏡検査は臨床病理科で実施された。血清ALT、血清クレアチニンは生化学科で、HBsAgはウイルス学科で実施された。胸部X線は放射線科で実施された。

すべての患者は、疾患活動性の臨床的および検査的状態を評価し、有害事象を特定するために、最初は6週、12週、その後24週にフォローアップされた。

臨床的フォローアップに加えて、Hb%、総白血球数（TLC）、分画（DC）、血小板数（PLT）、ESR、血清ALT、血清クレアチニン、尿検査（R/E）を含む検査が定期的なフォローアップ時に実施された。JADAS-27基準に基づき、ベースライン測定値は、6週、12週、24週のフォローアップ時に得られた値と比較された。

服薬遵守とフォローアップ受診を確保するため、携帯電話による継続的な連絡が研究対象者と維持された。臓器障害などの重篤な薬剤関連有害反応を発症した患者、または入院を要する患者は治療から中止された。