Vergelijkende studie van Leflunomide plus Methotrexaat versus Methotrexaat-monotherapie bij patiënten met refractaire polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA)

Studieopzet:

Gerandomiseerde gecontroleerde studie, open niveau, parallel ontwerp

Studielocatie:

Afdeling Pediatrische Reumatologie Divisie (polikliniek en klinische opname), Afdeling Kindergeneeskunde, Bangladesh Medische Universiteit

Studieperiode:

Van maart 2024 tot januari 2026.

Studiepopulatie:

Alle gediagnosticeerde gevallen van refractaire polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) volgens ILAR, 2001 die niet reageren op methotrexaat (in standaarddosering van 15mg/m² lichaamsoppervlak gedurende minimaal 3-6 maanden) als monotherapie of samen met lage dosis steroïden als brugtherapie, die tijdens de studieperiode de Pediatrische Reumatologie Divisie (polikliniek en klinische opname) van de Afdeling Kindergeneeskunde van BMU bezochten, vormden de studiepopulatie.

Steekproefmethode:

Er werd gerichte steekproefselectie uitgevoerd.

Steekproefomvang: 50

Inclusiecriteria:

Alle gediagnosticeerde gevallen van refractaire polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) volgens ILAR, 2001 die niet reageren op methotrexaat (in standaarddosering van 15mg/m² lichaamsoppervlak gedurende minimaal 3-6 maanden) als monotherapie of samen met lage dosis steroïden als brugtherapie, die tijdens de studieperiode de Pediatrische Reumatologie Divisie (polikliniek en klinische opname) van de Afdeling Kindergeneeskunde van BMU bezochten.

Exclusiecriteria:

1. Een patiënt met eerdere of huidige infectieziekten, waaronder actieve/latente tuberculose, en/of anamnese van chronische of recidiverende ernstige infecties, inclusief opportunistische infecties.
2. Een patiënt met leukopenie (witte bloedcellen < 3000/mm³), neutropenie (neutrofielen < 1000/mm³) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 100000/mm³).
3. Serumcreatinine > bovenste limiet van normale referentiewaarden.
4. Alanine-aminotransaminase (ALT) meer dan 2 keer de bovenste normale limiet.
5. Alle gediagnosticeerde gevallen van refractaire polyarticulaire JIA die tijdens de studieperiode geen toestemming gaven.

Studievariabelen:

Klinische kenmerkvariabelen

• Leeftijd
• Geslacht
• Leeftijd bij ziektebegin
• Leeftijdsgroep
• Ziekteperiode
• Arts globale beoordeling 0-10cm VAS
• Ouder/patiënt globale beoordeling 0-10 cm VAS
• Aantal actieve gewrichten (0-27 gewrichten)

Laboratoriumvariabelen:

• Compleet bloedbeeld met BSE
• S.ALT
• S. creatinine
• Urine RME

Uitkomstvariabelen:

Voor werkzaamheid:

1. Verbetering volgens JADAS-27 criteria
2. Functionele verbetering volgens CHAQ-B (DI)

Voor veiligheid:

1. Infecties en allergieën
2. Verhoogde leverenzymen
3. Hematologische afwijkingen (Hb, totaal aantal, differentiatie, bloedplaatjesaantal).
4. Verhoogd S. Creatinine.

Studieprocedure:

In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie werden 50 gediagnosticeerde gevallen van refractaire polyarticulaire JIA die voldeden aan de inclusiecriteria volgens ILAR, 2001 geëvalueerd. Kinderen met acute infecties, chronische nierziekte, chronische leverziekte, lymfoproliferatieve aandoeningen en kinderen of ouders die geen toestemming wilden geven, werden uitgesloten van de studie.

Na goedkeuring door de Institutional Review Board (IRB) van BMU werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van alle patiënten of ouders/verzorgers en werd instemming verkregen van deelnemers ouder dan 7 jaar na informele beoordeling op de polikliniek.

Een vooraf ontworpen vragenlijst werd voor alle patiënten ingevuld door middel van interviews met hun ouders en medische dossiers. Bij BMU krijgt elke poliklinische en klinische patiënt een Pediatrische Reumatologie en Immunologie Kliniek (PRIC) nummer en een dossierboek waarin bij elk bezoek systematisch klinische klachten, onderzoeksbevindingen, onderzoeksresultaten, ziekte-status, behandelingsdetails en follow-upplannen worden gedocumenteerd. Dezelfde informatie wordt tegelijkertijd ingevoerd in een webgebaseerde database (paedrhum.com) voor veilige elektronische opslag.

Na inschrijving in de studie werden patiënten door middel van eenvoudige randomisatie met random allocatie software versie 2.0 toegewezen aan de experimentele groep en controlegroep. 25 patiënten werden in elke groep opgenomen. Uitgebreide medische anamnese werd afgenomen inclusief leeftijd bij presentatie, leeftijd bij diagnose, initiële klinische presentatie, gebruik van steroïden, NSAID's en DMARD's. Een volledig lichamelijk onderzoek werd uitgevoerd inclusief gevoelige gewrichten, gezwollen gewrichten, bewegingsbeperking in gewrichten, lymfadenopathie, huiduitslag, hepatomegalie en/of splenomegalie en serositis werden beoordeeld. Baseline onderzoeken werden uitgevoerd inclusief Hb%, totaal leukocytenaantal (TLC), differentiatie (DC), bloedplaatjesaantal (PLT), BSE, serum ALT, serum creatinine, reumafactor, antinucleaire antilichamen, thoraxfoto, routine en microscopisch onderzoek van urine.

Ziekteactiviteit werd geëvalueerd met een gestandaardiseerde vragenlijst met JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity score in 27 gewrichten) - enkels, knieën, heupen, metacarpofalangeale gewrichten (van eerste tot derde), proximale interfalangeale gewrichten, polsen, ellebogen en cervicale wervelkolom, die het aantal gewrichten met actieve ziekte (gezwollen gewrichten, gevoelige gewrichten en bewegingsbeperking), arts- en patiënt globale beoordeling van ziekteactiviteit en acute fase reactant (BSE) omvat.

Globale beoordeling van ziekteactiviteit door arts en patiënt/ouder werd gedaan met behulp van een visueel analoge schaal (VAS). Een 0-10 cm horizontale lijn werd genomen om de status van globale beoordeling van ziekteactiviteit weer te geven. De lijn begint bij nul wat aangeeft dat ziekteactiviteit afwezig is en het uiteinde van de lijn is 10 cm wat aangeeft dat de ziekteactiviteit maximaal is (100%). Vanaf het eerste bezoek tot het follow-up bezoek werd VAS beoordeeld door de onderzoeker en werd advies ingewonnen bij het reumatologieteam. Wanneer een patiënt de lijn op het 7 cm punt van de VAS markeerde, werd dit beoordeeld als 70% ziekteactiviteit, vervolgens 5 cm en 3 cm gaven respectievelijk 50% en 30% ziekteactiviteit aan.

BSE werd omgezet naar een schaal van 0 tot 10 met de formule - {BSE (mm in 1e uur) - 20}/10

**BSE-waarden < 20 mm in 1e uur werden omgezet naar 0 en waarden >120 mm in 1e uur werden omgezet naar 10.

Een globale score van 0 tot 57 werd verkregen door JADAS-27 te berekenen als de rekenkundige som van de scores van de vier componenten. Een JADAS-27 score hoger dan 8,5 duidt op hoge ziekteactiviteit, terwijl een score van 3,9 tot 8,5 matige ziekteactiviteit aangeeft, 1,1 tot 3,8 lage ziekteactiviteit en ≤1 geen ziekteactiviteit.

Functionele beoordeling werd uitgevoerd met CHAQ-B (DI) die acht functionele domeinen heeft: aankleden en persoonlijke verzorging, opstaan vanuit zitpositie, eten, lopen, persoonlijke hygiëne, reiken, grijpen en dagelijkse activiteiten. Elk domein bestaat uit meerdere items gescoord op een 4-puntsschaal variërend van 0 (geen moeite) tot 3 (niet in staat om uit te voeren). Voor scoring werd het hoogste itemscoor binnen elk domein gebruikt, en het gemiddelde van deze scores genereerde de Disability Index, die de algehele mate van functionele beperking vertegenwoordigde.

Alle patiënten van de experimentele groep kregen leflunomide samen met bestaand methotrexaat. Leflunomide werd voorgeschreven als eenmaal daagse orale dosis voor de maaltijd op gewichtsbasis: 10mg voor patiënten 10 tot <20kg, 15mg voor patiënten 20-40kg en 20mg voor patiënten >40kg (Rabinovich, 2024, p. 1466). Alle medicatie werd gekocht van één farmaceutisch bedrijf. Samen met leflunomide ontvingen alle studiedeelnemers van deze groep MTX subcutaan in een dosering van 15 mg/m²/week in een enkele wekelijkse dosis. Deelnemers van de controlegroep kregen bestaand MTX subcutaan in een dosering van 15 mg/m²/week in een enkele wekelijkse dosis 's nachts. Gezien het hoge ziekteactiviteitsniveau werden steroïden voortgezet in lage brugdosering van 0,5-1mg/kg/dag en vervolgens gestopt door geleidelijke afbouw in beide groepen. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen werden voortgezet indien nodig (Chickermane en Khubchandani, 2013).

Alle deelnemers kregen routinematig calcium en vitamine D combinatie samen met folium/folinezuur in een dosering van 1000 mg calcium en 400 vitamine D dagelijks en folium/folinezuur 5 mg eenmaal per week. Geen andere conventionele of biologische DMARD's werden gebruikt in beide groepen en geen andere DMARD's behalve methotrexaat werden ook niet gegeven vóór leflunomide.

Bloed werd afgenomen van patiënten door veneuze punctie voor de volgende baseline laboratoriumtesten: Compleet bloedbeeld (CBC) met BSE, Serum ALT, Serum Creatinine, Reumafactor, antinucleaire antilichamen, thoraxfoto, Mantoux-test, HBsAg, routine en microscopisch onderzoek van urine werden uitgevoerd.

Alle laboratoriumtesten werden voltooid bij BMU. CBC met BSE en routine en microscopisch onderzoek van urine werden uitgevoerd bij de Afdeling Klinische Pathologie. S.ALT, S.Creatinine werden uitgevoerd bij de Afdeling Biochemie en HBsAg werd uitgevoerd bij de Afdeling Virologie, BMU. Thoraxfoto werd uitgevoerd bij de Afdeling Radiologie en Beeldvorming, BMU.

Alle patiënten werden gevolgd op de 6e, 12e en vervolgens 24e week om de klinische en laboratoriumstatus van ziekteactiviteit te beoordelen en eventuele bijwerkingen te identificeren.

Naast klinische follow-up werden onderzoeken inclusief Hb%, TLC, DC, PLT, BSE, serum ALT, serum creatinine, urine R/E uitgevoerd tijdens geplande follow-up. Volgens JADAS-27 criteria werden baseline metingen vergeleken met die verkregen bij de 6e week, 12e week en 24e week follow-up.

Continue communicatie werd onderhouden met studiedeelnemers via mobiele telefoon om therapietrouw en follow-up bezoeken te waarborgen. Patiënten die ernstige medicatie-gerelateerde bijwerkingen ontwikkelden zoals orgaanbetrokkenheid of patiënten die ziekenhuisopname vereisten, werden uit de therapie gehaald.