난치성 다발성 관절 소아 특발성 관절염 환자에서 레플루노마이드 플러스 메토트렉세이트 대 메토트렉세이트 단독 요법의 비교 연구 (JIA)

연구 설계:

무작위 대조군 시험, 개방형, 병렬 설계

연구 장소:

방글라데시 의과대학 소아과 소아 류마티스학 분과 (외래 진료 및 입원)

연구 기간:

2024년 3월부터 2026년 1월까지.

연구 대상군:

연구 기간 동안 BMU 소아과 소아 류마티스학 분과(외래 진료 및 입원)를 방문한, ILAR(2001) 기준에 따른 메토트렉세이트(표준 용량 15mg/m² 체표면적, 최소 3-6개월) 단독 요법 또는 저용량 스테로이드와의 병용 교량 요법에 반응하지 않는 난치성 다관절 소아 특발성 관절염(JIA)으로 진단된 모든 환자가 연구 대상군이었습니다.

표본 추출 방법:

목적적 표본 추출을 시행하였습니다.

표본 크기: 50

포함 기준:

연구 기간 동안 BMU 소아과 소아 류마티스학 분과(외래 진료 및 입원)를 방문한, ILAR(2001) 기준에 따른 메토트렉세이트(표준 용량 15mg/m² 체표면적, 최소 3-6개월) 단독 요법 또는 저용량 스테로이드와의 병용 교량 요법에 반응하지 않는 난치성 다관절 소아 특발성 관절염(JIA)으로 진단된 모든 환자.

제외 기준:

1. 활성/잠복 결핵을 포함한 이전 또는 현재 감염성 질환, 및/또는 만성 또는 재발성 중증 감염(기회감염 포함)의 병력이 있는 환자.
2. 백혈구감소증(백혈구 수 < 3000/mm3), 호중구감소증(호중구 수 < 1000/mm3) 및 혈소판감소증(혈소판 수 < 100000/mm3)이 있는 환자.
3. 혈청 크레아티닌 > 정상 상한 기준 범위.
4. 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 정상 상한치의 2배 이상.
5. 연구 기간 동안 동의를 제공하지 않은 난치성 다관절 JIA로 진단된 모든 환자.

연구 변수:

임상적 특성 변수

• 연령
• 성별
• 질병 발병 연령
• 연령대
• 질병 기간
• 의사 전반적 평가 0-10cm VAS
• 부모/환자 전반적 평가 0-10 cm VAS
• 활성 관절 수 (0-27 관절)

검사실 변수:

• ESR 포함 전혈구계산
• 혈청 ALT
• 혈청 크레아티닌
• 소변 RME

결과 변수:

효능 평가:

1. JADAS-27 기준에 따른 호전
2. CHAQ-B(DI)에 의한 기능적 호전

안전성 평가:

1. 모든 감염 및 알레르기
2. 간효소 수치 상승
3. 혈액학적 이상 (헤모글로빈, 총 혈구 수, 분획, 혈소판 수).
4. 혈청 크레아티닌 상승.

연구 절차:

이 무작위 대조군 시험에서 ILAR(2001) 기준에 따른 포함 기준을 충족하는 난치성 다관절 JIA로 진단된 50명의 환자를 평가했습니다. 급성 감염, 만성 신장 질환, 만성 간 질환, 모든 림프증식성 질환을 가진 아동 및 동의를 제공하지 않으려는 아동이나 부모는 연구에서 제외되었습니다.

BMU 기관윤리심의위원회(IRB)의 승인을 얻은 후, 모든 환자 또는 부모/보호자로부터 서면 동의서를 받았으며, 외래에서 비공식 평가 후 7세 이상 참가자로부터 동의를 받았습니다. 미리 설계된 설문지는 모든 환자에 대해 각 환자의 부모로부터 면담하고 또한 의무 기록에서 정보를 얻어 작성되었습니다. BMU에서는 각 외래 및 입원 환자에게 소아 류마티스 및 면역 클리닉(PRIC) 번호가 할당되고 기록부가 제공되며, 이 기록부에는 모든 방문 시 임상 증상, 검사 소견, 검사 결과, 질병 상태, 치료 세부 사항 및 추적 관찰 계획이 체계적으로 기록됩니다. 동일한 정보는 동시에 웹 기반 데이터베이스(paedrhum.com)에 입력되어 안전한 전자 저장을 위해 보관됩니다.

연구 등록 후, 환자는 무작위 할당 소프트웨어 버전 2.0을 사용한 단순 무작위 배정으로 실험군과 대조군에 할당되었습니다. 각 군에 25명의 환자가 포함되었습니다. 내원 시 연령, 진단 시 연령, 초기 임상 증상, 스테로이드, NSAID 및 DMARD 사용을 포함한 포괄적인 병력이 수집되었습니다. 압통 관절, 부종 관절, 관절 운동 제한, 림프절병증, 피부 발진, 간비대 및/또는 비장비대 및 장막염을 평가하는 완전한 신체 검사가 시행될 것입니다. 헤모글로빈 백분율, 총 백혈구 수(TLC), 분획 백혈구 수(DC), 혈소판 수(PLT), ESR, 혈청 ALT, 혈청 크레아티닌, 류마티스 인자, 항핵항체, 흉부 X선, 소변의 일반 및 현미경 검사를 포함한 기초 검사가 시행되었습니다.

질병 활동성은 JADAS-27(27개 관절 소아 관절염 질병 활동성 점수) - 발목, 무릎, 엉덩이, 중수수지관절(첫 번째부터 세 번째까지), 근위 지간관절, 손목, 팔꿈치 및 경추를 포함하는 표준화된 설문지를 사용하여 평가되었으며, 여기에는 활성 질환이 있는 관절 수(부종 관절, 압통 관절 및 운동 제한), 의사 및 환자의 질병 활동성 전반적 평가 및 급성기 반응물(ESR)이 포함됩니다.

의사 및 환자/부모에 의한 질병 활동성 전반적 평가는 시각적 아날로그 척도(VAS)를 사용하여 수행되었습니다. 질병 활동성 전반적 평가 상태를 나타내기 위해 0-10 cm 수평선을 사용했습니다. 선은 질병 활동성이 없음을 나타내는 0에서 시작하며 선의 극단 끝은 10 cm로 질병 활동성이 최대(100%)임을 나타냅니다. 초기 방문부터 추적 관찰 방문까지 VAS는 연구자가 평가하고 류마티스 팀의 의견을 수렴했습니다. 환자가 VAS의 7 cm 지점에 선을 표시하면 질병 활동성의 70%로 평가되었으며, 이후 5 cm와 3 cm는 각각 질병 활동성의 50%와 30%를 나타냈습니다.

ESR은 다음 공식에 따라 0에서 10까지의 척도로 변환되었습니다 - {ESR (1시간당 mm) - 20}/10

**1시간당 값 < 20 mm인 ESR은 0으로, 1시간당 값 >120 mm인 ESR은 10으로 변환되었습니다.

JADAS-27을 네 가지 구성 요소 점수의 산술 합으로 계산하여 0에서 57까지의 전반적 점수를 얻었습니다. JADAS-27 점수가 8.5보다 높으면 높은 질병 활동성을 나타내며, 3.9에서 8.5 사이는 중등도 질병 활동성, 1.1에서 3.8 사이는 낮은 질병 활동성, ≤1은 질병 활동성 없음을 나타냅니다.

기능 평가는 CHAQ-B(DI)로 수행되었으며, 여기에는 옷 입기 및 개인 관리, 앉은 자리에서 일어서기, 식사하기, 걷기, 개인 위생, 팔 뻗기, 잡기, 일상 활동의 여덟 가지 기능 영역이 있습니다. 각 영역은 0(어려움 없음)에서 3(수행 불가능)까지의 4점 척도로 점수가 매겨지는 여러 항목으로 구성됩니다. 점수 산정을 위해 각 영역 내에서 가장 높은 항목 점수를 사용했으며, 이 점수들의 평균을 통해 장애 지수를 생성하여 기능 장애의 전반적 정도를 나타냈습니다.

실험군의 모든 환자는 기존 메토트렉세이트와 함께 레플루노마이드를 투여받았습니다. 레플루노마이드는 식사 전 1일 1회 경구 투여로, 체중 기준 10kg 이상 ~ <20kg 환자에게 10mg, 20-40kg 환자에게 15mg, >40kg 환자에게 20mg으로 처방될 것입니다(Rabinovich, 2024, p. 1466). 모든 약물은 단일 제약 회사에서 구매되었습니다. 레플루노마이드와 함께, 이 군의 모든 연구 참가자는 주 1회 단일 주간 용량으로 15 mg/m²/주의 용량으로 피하 메토트렉세이트를 투여받았습니다. 대조군 참가자는 기존의 피하 메토트렉세이트를 주 1회 단일 주간 용량으로 밤에 15 mg/m²/주의 용량으로 투여받았습니다. 높은 질병 활동성 수준을 고려하여, 두 군 모두에서 저용량 교량 용량(0.5-1mg/kg/일)으로 스테로이드를 계속 투여한 후 점진적으로 감량하여 중단했습니다. 비스테로이드성 항염증제는 필요에 따라 계속 투여되었습니다(Chickermane and Khubchandani, 2013).

모든 참가자는 칼슘과 비타민 D 복합제를 엽산/폴리닉산과 함께 일상적으로 1일 칼슘 1000 mg 및 비타민 D 400, 엽산/폴리닉산 주 1회 5 mg 용량으로 투여받았습니다. 두 군 모두에서 다른 기존 또는 생물학적 DMARD는 사용되지 않았으며, 레플루노마이드 투여 전에도 메토트렉세이트 이외의 다른 DMARD는 투여되지 않을 것입니다.

다음 기초 검사실 검사를 위해 환자로부터 정맥천자를 통해 혈액을 채취했습니다: ESR 포함 전혈구계산(CBC), 혈청 ALT, 혈청 크레아티닌, 류마티스 인자, 항핵항체, 흉부 X선, 만투 검사, B형 간염 표면항체(HBsAg), 소변의 일반 및 현미경 검사가 시행되었습니다.

모든 검사실 검사는 BMU에서 완료되었습니다. ESR 포함 전혈구계산 및 소변의 일반 및 현미경 검사는 임상병리과에서 시행되었습니다. 혈청 ALT, 혈청 크레아티닌은 생화학과에서, HBsAg는 BMU 바이러스학과에서 수행되었습니다. 흉부 X선은 BMU 영상의학과에서 촬영되었습니다.

모든 환자는 질병 활동성의 임상적 및 검사실 상태를 평가하고 부작용을 확인하기 위해 초기에 6주, 12주, 그 후 24주에 추적 관찰되었습니다.

임상적 추적 관찰과 함께, 헤모글로빈 백분율, 총 백혈구 수, 분획 백혈구 수, 혈소판 수, ESR, 혈청 ALT, 혈청 크레아티닌, 소변 R/E 검사가 예정된 추적 관찰 시점에 시행되었습니다. JADAS-27 기준에 따라 기초 측정값을 6주, 12주 및 24주 추적 관찰 시점에 얻은 값과 비교했습니다.

연구 대상자와의 지속적인 연락을 휴대전화로 유지하여 약물 순응도와 추적 관찰 방문을 보장했습니다. 장기 침범과 같은 심각한 약물 관련 부작용이 발생한 환자 또는 입원이 필요한 환자는 치료에서 중단되었습니다.