Vertailututkimus Leflunomidin ja Metotreksaatin yhdistelmähoitosta Metotreksaatin yksin hoidon kanssa hoidon vaikeasti hoidettavissa polyartikulaarisessa nuoruusiän idiopaattisessa niveltulehduksessa sairastavilla potilailla (JIA)

Tutkimussuunnittelu:

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, avoin taso, rinnakkaissuunnittelu

Tutkimuspaikka:

Lastenreumatologian osasto (poliklinikka ja sairaalahoitopotilaat), Lastentautien osasto, Bangladesh Medical University

Tutkimusjakso:

Maaliskuusta 2024 tammikuuhun 2026.

Tutkimuspopulaatio:

Kaikki ILAR 2001 -kriteerien mukaiset refraktaarisen polyartikulaarisen nuoruusiän idiopaattisen niveltulehduksen (JIA) tapaukset, jotka eivät ole reagoineet metotreksaattiin (vakiomäärä 15 mg/m² kehon pinta-ala vähintään 3–6 kuukautta) yksilääkityksenä tai yhdessä matalan annoksen steroidien kanssa siltahoitona, jotka kävivät BMU:n lastentautien osaston lastenreumatologian osastolla (poliklinikka ja sairaalahoitopotilaat) tutkimusjakson aikana, muodostivat tutkimuspopulaation.

Näytteenottomenetelmä:

Käytettiin tarkoituksenmukaista otantaa.

Näytteen koko: 50

Mukaanottokriteerit:

Kaikki ILAR 2001 -kriteerien mukaiset refraktaarisen polyartikulaarisen nuoruusiän idiopaattisen niveltulehduksen (JIA) tapaukset, jotka eivät ole reagoineet metotreksaattiin (vakiomäärä 15 mg/m² kehon pinta-ala vähintään 3–6 kuukautta) yksilääkityksenä tai yhdessä matalan annoksen steroidien kanssa siltahoitona, jotka kävivät BMU:n lastentautien osaston lastenreumatologian osastolla (poliklinikka ja sairaalahoitopotilaat) tutkimusjakson aikana.

Poisjättökriteerit:

1. Potilas, jolla on aiempi tai nykyinen infektiosairaus, mukaan lukien aktiivinen/piilevä tuberkuloosi ja/tai anamneesissa krooninen tai toistuva vakava infektio, mukaan lukien opportunistiset infektiot.
2. Potilas, jolla on leukopenia (valkosolujen määrä < 3000/mm³), neutropenia (neutrofiilien määrä < 1000/mm³) ja trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 100000/mm³).
3. Seerumin kreatiniini > yläraja normaalin viitearvon alueella.
4. Alaniiniaminotransaminaasi (ALT) yli 2-kertainen ylärajaan verrattuna.
5. Kaikki refraktaarisen polyartikulaarisen JIA:n tapaukset, jotka eivät antaneet suostumustaan tutkimusjakson aikana.

Tutkimusmuuttujat:

Kliiniset ominaisuusmuuttujat

• Ikä
• Sukupuoli
• Sairauden alkamisen ikä
• Ikäryhmä
• Sairauden kesto
• Lääkärin globaali arviointi 0–10 cm VAS
• Vanhemman/potilaan globaali arviointi 0–10 cm VAS
• Aktiivisten nivelten lukumäärä (0–27 niveltä)

Laboratoriomuuttujat:

• VKS:n kanssa tehty verenkuva
• S.ALT
• S. kreatiniini
• Virtsan RME

Tulosmuuttujat:

Tehokkuuden osalta:

1. Paraneminen JADAS-27 -kriteerien mukaisesti
2. Toiminnallinen paraneminen CHAQ-B (DI):llä

Turvallisuuden osalta:

1. Kaikki infektiot ja allergiat
2. Kohonneet maksaentsyymit
3. Hematologiset poikkeavuudet (Hb, kokonaislukumäärä, erittely, verihiutaleiden määrä).
4. Kohonnut S. kreatiniini.

Tutkimusmenettely:

Tässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin 50 ILAR 2001 -kriteerien mukaisia mukaanottokriteerit täyttävää refraktaarisen polyartikulaarisen JIA:n tapausta. Lapset, joilla oli akuutteja infektioita, krooninen munuaissairaus, krooninen maksasairaus ja mikä tahansa lymfoproliferatiivinen sairaus, sekä lapset tai vanhemmat, jotka eivät halunneet antaa suostumustaan, jätettiin pois tutkimuksesta.

BMU:n instituution eettisen toimikunnan (IRB) hyväksynnän jälkeen kaikilta potilailta tai vanhemmilta tai huoltajilta otettiin dokumentoitu tietoon perustuva suostumus, ja yli 7-vuotiailta osallistujilta otettiin suostumus klinikalla tehdyn epävirallisen arvioinnin jälkeen.

Kaikille potilaille täytettiin ennalta suunniteltu kyselylomake haastattelemalla heitä vanhemmilta sekä heidän sairauskertomuksistaan. BMU:ssa jokaiselle poliklinikkapotilaalle ja sairaalahoitopotilaalle annetaan lastenreumatologian ja immunologian klinikan (PRIC) numero ja heille annetaan kirjanpito, johon kliiniset oireet, tutkimustulokset, tutkimustulokset, sairauden tila, hoitotiedot ja seurantasuunnitelmat dokumentoidaan systemaattisesti jokaisella käynnillä. Sama tieto syötetään samanaikaisesti verkkopohjaiseen tietokantaan (paedrhum.com) turvallista sähköistä tallennusta varten.

Rekisteröitymisen jälkeen tutkimukseen potilaat jaettiin yksinkertaisella satunnaistuksella käyttäen satunnaisjakeluohjelmistoa versio 2.0 koe- ja kontrolliryhmiin. Kumpaankin ryhmään otettiin 25 potilasta. Otettiin kattava sairaushistoria, mukaan lukien esiintymisikä, diagnoosin ikä, alkuperäinen kliininen esiintyminen, steroidien, NSAID:ien ja DMARD:ien käyttö. Suoritettiin täydellinen fysikaalinen tutkimus, mukaan lukien arkuudet nivelissä, turvotetut nivelet, nivelten liikkeen rajoittuminen, lymfadenopatia, ihottuma, hepatomegalia ja/tai splenomegalia sekä serosiitti arvioitiin. Perustutkimukset suoritettiin, mukaan lukien Hb%, valkosolujen kokonaismäärä (TLC), erittelylaskenta (DC), verihiutaleiden määrä (PLT), VKS, seerumin ALT, seerumin kreatiniini, reumatekijä, antinukleaarinen vasta-aine, röntgenkuva rinnasta, virtsan rutiini- ja mikroskooppinen tutkimus.

Sairauden aktiivisuutta arvioitiin käyttämällä standardoitua kyselylomaketta, joka sisälsi JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity score in 27 joints) - nilkat, polvet, lonkat, metakarpofalangeaaliset nivelet (ensimmäisestä kolmanteen), proksimaaliset sorminivelten väliset nivelet, ranteet, kyynärpäät ja kaulanikamat, mukaan lukien aktiivisen sairauden omaavien nivelten lukumäärä (turvotetut nivelet, arkuudet nivelissä ja liikkeen rajoittuminen), lääkärin ja potilaan globaali arviointi sairauden aktiivisuudesta ja akuutin vaiheen reagoija (VKS).

Globaali arviointi sairauden aktiivisuudesta lääkärin ja potilaan/vanhemman toimesta tehtiin käyttämällä visuaalista analogiaskaalaa (VAS). Otettiin 0–10 cm vaakasuora viiva edustamaan sairauden aktiivisuuden globaalin arvioinnin tilaa. Viiva alkaa nollasta, mikä osoittaa sairauden aktiivisuuden puuttuvan, ja viivan ääripää on 10 cm, mikä osoittaa sairauden aktiivisuuden olevan maksimissaan (100 %). Alkukäynnistä seurantakäyntiin VAS arvioitiin tutkijan toimesta ja mielipide otettiin reumatologiryhmältä. Kun potilas merkitsi viivan VAS:n 7 cm kohdalle, se arvioitiin 70 %:ksi sairauden aktiivisuudesta, myöhemmin 5 cm ja 3 cm osoittivat 50 % ja 30 % sairauden aktiivisuudesta.

VKS, joka muutettiin asteikolle 0–10 seuraavalla kaavalla - {VKS (mm 1. tunnissa) - 20}/10

**VKS, jonka arvot < 20 mm 1. tunnissa, muutettiin nollaksi ja arvot > 120 mm 1. tunnissa muutettiin kymmeneksi.

Globaalipisteet 0–57 saatiin laskemalla JADAS-27 sen neljän komponentin pisteiden aritmeettisena summana. JADAS-27-pisteet yli 8,5 osoittavat korkeaa sairauden aktiivisuutta, kun taas pisteet 3,9–8,5 osoittavat kohtalaista sairauden aktiivisuutta, 1,1–3,8 osoittavat matalaa sairauden aktiivisuutta ja ≤1 osoittaa ei sairauden aktiivisuutta.

Toiminnallinen arviointi tehtiin CHAQ-B (DI):llä, jossa on kahdeksan toiminnallista aluetta: pukeutuminen ja henkilökohtainen hoito, nouseminen istuma-asennosta, syöminen, käveleminen, henkilökohtainen hygienia, tavoittelu, tarttuminen ja päivittäiset toiminnot. Jokainen alue koostuu useista kohteista, jotka pisteytetään 4-pisteisellä asteikolla vaihdellen 0 (ei vaikeuksia) 3 (ei pysty suorittamaan). Pisteytyksessä käytettiin kunkin alueen korkeinta kohteen pistemäärää, ja näiden pistemäärien keskiarvo tuotti vammaisuusindeksin, joka edusti toiminnallisen vamman kokonaisastetta.

Kaikille kokeellisen ryhmän potilaille annettiin leflunomidia yhdessä olemassa olevan metotreksaatin kanssa. Leflunomidia määrätään kerran päivässä suun kautta ennen ateriaa painon perusteella: 10 mg potilaille 10–<20 kg, 15 mg potilaille 20–40 kg ja 20 mg potilaille >40 kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). Jokainen lääke ostettiin yhdeltä lääkeyhtiöltä. Leflunomidin lisäksi kaikki tämän ryhmän tutkimusosallistujat saivat MTX:n ihonalaisesti annoksella 15 mg/m²/viikko yhdessä viikoittaisessa annoksessa. Kontrolliryhmän osallistujille annettiin olemassa oleva MTX ihonalaisesti annoksella 15 mg/m²/viikko yhdessä viikoittaisessa annoksessa yöllä. Korkean sairauden aktiivisuustason vuoksi steroidejä jatkettiin matalalla siltahoitoannoksella 0,5–1 mg/kg/päivä ja sitten ne lopetettiin vähitellen vähentämällä molemmissa ryhmissä. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet jatkettiin tarpeen mukaan (Chickermane ja Khubchandani, 2013).

Kaikki osallistujat saivat kalsium- ja D-vitamiinikombinaation yhdessä foolihapon/fooliinihapon kanssa rutiininomaisesti annoksella 1000 mg kalsiumia ja 400 D-vitamiinia päivittäin ja foolihappoa/fooliinihappoa 5 mg kerran viikossa. Muita perinteisiä tai biologisia DMARD:ejä ei käytetty kummassakaan ryhmässä, eikä muita DMARD:ejä metotreksaattia lukuun ottamatta anneta myöskään ennen leflunomidia.

Potilailta otettiin verinäyte laskimopistolla seuraavia perustutkimuksia varten: täydellinen verenkuva (CBC) VKS:n kanssa, seerumin ALT, seerumin kreatiniini, reumatekijä, antinukleaarinen vasta-aine, rintakehän röntgenkuva, Mantoux-testi, HBsAg, virtsan rutiini- ja mikroskooppinen tutkimus suoritettiin.

Kaikki laboratoriotestit suoritettiin BMU:ssa. CBC VKS:n kanssa ja virtsan rutiini- ja mikroskooppinen tutkimus suoritettiin Kliinisen patologian osastolla. S.ALT, S.kreatiniini suoritettiin Biokemian osastolla ja HBsAg suoritettiin Virologian osastolla, BMU. Rintakehän röntgenkuva suoritettiin Radiologian ja kuvantamisen osastolla, BMU.

Kaikkia potilaita seurattiin aluksi 6., 12. ja sitten 24. viikolla arvioimaan sairauden aktiivisuuden kliinistä ja laboratoriotilaa sekä tunnistamaan mahdollisia haittavaikutuksia.

Kliinisen seurannan ohella tutkimukset, mukaan lukien Hb%, TLC, DC, PLT, VKS, seerumin ALT, seerumin kreatiniini, virtsan R/E, suoritettiin suunnitelluilla seurantakäynneillä. JADAS-27 -kriteerien mukaisesti perustason mittauksia verrattiin niihin, jotka saatiin 6., 12. ja 24. viikon seurantakäynneillä.

Jatkuvaa viestintää pidettiin yllä tutkimushenkilöiden kanssa matkapuhelimen kautta varmistaakseen lääkkeiden noudattamisen ja seurantakäynnit. Potilaat, joilla kehittyi vakavia lääkkeisiin liittyviä haittareaktioita, kuten elinten osallistuminen, tai potilaat, jotka vaativat sairaalahoitoa, keskeytettiin hoidosta.