Komparativ studie av Leflunomid pluss Metotreksat versus Metotreksat monoterapi hos pasienter med refraktær polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (JIA)

Studiedesign:

Randomisert kontrollstudie, Åpent nivå, Parallell design

Studiested:

Avdeling for Pediatrisk Reumatologi (Poliklinikk og innleggelse), Avdeling for Pediatri, Bangladesh Medical University

Studieperiode:

Fra mars 2024 til januar 2026.

Studiepopulasjon:

Alle diagnostiserte tilfeller av refraktær polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (JIA) i henhold til ILAR, 2001 som ikke responderer på metotreksat (i standarddose på 15mg/m² kroppsoverflate i minst 3-6 måneder) som monoterapi eller sammen med lav dose steroid som broterapi som ble behandlet ved Avdeling for Pediatrisk Reumatologi (poliklinikk og innleggelse), Avdeling for Pediatri ved BMU, i studieperioden utgjorde studiepopulasjonen.

Uttaksmetode:

Målrettet utvalg ble utført.

Utvalgsstørrelse: 50

Inklusjonskriterier:

Alle diagnostiserte tilfeller av refraktær polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (JIA) i henhold til ILAR, 2001 som ikke responderer på metotreksat (i standarddose på 15mg/m² kroppsoverflate i minst 3-6 måneder) som monoterapi eller sammen med lav dose steroid som broterapi som ble behandlet ved Avdeling for Pediatrisk Reumatologi (poliklinikk og innleggelse), Avdeling for Pediatri ved BMU, i studieperioden.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasient med tidligere eller nåværende infeksjonssykdommer, inkludert aktiv/latent tuberkulose, og/eller historikk med kroniske eller tilbakevendende alvorlige infeksjoner, inkludert opportunistiske infeksjoner.
2. Pasient med leukopeni (hvite blodlegemer < 3000/mm³), neutropeni (neutrofilantall < 1000/mm³) og trombocytopeni (blodplater < 100 000/mm³).
3. Serumkreatinin > øvre grense for normal referanseområde.
4. Alanin-aminotransaminase (ALT) mer enn 2 ganger øvre normalgrense.
5. Alle diagnostiserte tilfeller av refraktær polyartikulær JIA som ikke ga samtykke i studieperioden.

Studievariabler:

Kliniske karakteristikavariabler

• Alder
• Kjønn
• Alder ved sykdomsdebut
• Aldersgruppe
• Sykdomsvarighet
• Leges globalvurdering 0-10cm VAS
• Forelder/pasients globalvurdering 0-10 cm VAS
• Aktivt leddantall (0-27 ledd)

Laboratorievariabler:

• Blodstatus med SR
• S.ALT
• S. kreatinin
• Urin RME

Resultatvariabler:

For effekt:

1. Forbedring i henhold til JADAS-27 kriterier
2. Funksjonell forbedring ved CHAQ-B (DI)

For sikkerhet:

1. Eventuelle infeksjoner og allergier
2. Forhøyede leverenzymer
3. Hematologiske avvik (Hb, totalt antall, differensialtelling, blodplateantall).
4. Forhøyet S. Kreatinin.

Studieprosedyre:

I denne randomiserte kontrollstudien ble 50 diagnostiserte tilfeller av refraktær polyartikulær JIA som oppfylte inklusjonskriterier i henhold til ILAR, 2001 evaluert. Barn med akutte infeksjoner, kronisk nyresykdom, kronisk leversykdom, og eventuelle lymfoproliferative lidelser og barn eller foreldre som ikke var villige til å gi samtykke ble ekskludert fra studien.

Etter godkjenning fra Institutional Review Board (IRB), BMU, ble dokumentert informert samtykke innhentet fra alle pasienter eller foreldre eller omsorgspersoner og assens ble innhentet fra deltakere over 7 år etter uformell vurdering på klinikken.

Et forhåndsdesignet spørreskjema ble utfylt for alle pasienter ved intervju av foreldrene og også fra deres medisinske journaler. Ved BMU tildeles hver poliklinisk og innlagt pasient et Pediatrisk Reumatologi og Immunologi Klinikk (PRIC) nummer og får en journalbok der kliniske klager, undersøkelsesfunn, undersøkelsesresultater, sykdomsstatus, behandlingsdetaljer og oppfølgningsplaner systematisk dokumenteres ved hvert besøk. Den samme informasjonen blir samtidig lagt inn i en web-basert database (paedrhum.com) for sikker elektronisk lagring.

Etter inkludering i studien ble pasientene tildelt ved enkel randomisering ved bruk av randomiseringsprogramvare versjon 2.0 i eksperimentgruppe og kontrollgruppe. 25 pasienter ble tatt i hver gruppe. Omfattende medisinsk historie ble tatt inkludert alder ved presentasjon, alder ved diagnose, innledende klinisk presentasjon, bruk av steroid, NSAID og DMARDer. En full fysisk undersøkelse vil bli utført inkludert ømme ledd, hovne ledd, bevegelsesbegrensning i ledd, lymfeknuteforstørrelse, hudutslett, hepatomegali og/eller splenomegali og serositt vil bli vurdert. Basislinjeundersøkelser ble utført inkludert Hb%, totalt leukocyttall (TLC), differensialtelling (DC), blodplateantall (PLT), SR, serum ALT, serum kreatinin, revmatoid faktor, antinukleært antistoff, bryst-røntgen, rutinemessig og mikroskopisk undersøkelse av urin.

Sykdomsaktivitet ble vurdert ved bruk av et standardisert spørreskjema som inneholdt JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity score i 27 ledd) - ankler, knær, hofter, metakarpofalangealledd (fra første til tredje), proximale interfalangealledd, håndledd, albuer og nakkevirvelsøyle som inkluderer antall ledd med aktiv sykdom (hovne ledd, ømme ledd og bevegelsesbegrensning), leges og pasients globale vurdering av sykdomsaktivitet og akutfasereaktant (SR).

Global vurdering av sykdomsaktivitet av lege og pasient/forelder ble utført ved bruk av visuell analog skala (VAS). En 0-10 cm horisontal linje ble tatt for å representere status for global vurdering av sykdomsaktivitet. Linjen begynner på null som indikerer fravær av sykdomsaktivitet og den ytterste enden av linjen er 10 cm som indikerer at aktiviteten av sykdommen er maksimal (100%). Fra første besøk til oppfølgingsbesøk ble VAS vurdert av forskeren og meninger ble innhentet fra reumatologiteamet. Når en pasient markerte linjen på 7 cm punktet på VAS, ble det vurdert som 70% sykdomsaktivitet, deretter 5 cm og 3 cm indikerte henholdsvis 50% og 30% sykdomsaktivitet.

SR som ble konvertert til en skala fra 0 til 10 ved følgende formel - {SR (mm i 1. time) - 20}/10

**SR med verdier < 20 mm i 1. time ble konvertert til 0 og verdier >120 mm i 1. time ble konvertert til 10.

En global score på 0 til 57 ble oppnådd ved å beregne JADAS-27 som den aritmetiske summen av scorene til dens fire komponenter. En JADAS-27 score høyere enn 8,5 indikerer høy sykdomsaktivitet, mens en score på 3,9 til 8,5 indikerer moderat sykdomsaktivitet, 1,1 til 3,8 indikerer lav sykdomsaktivitet og ≤1 indikerer ingen sykdomsaktivitet.

Funksjonell vurdering ble utført ved CHAQ-B (DI) som har åtte funksjonelle domener: påkledning og personlig pleie, reising fra sittende stilling, spising, gange, personlig hygiene, rekkevidde, grep og daglige aktiviteter. Hvert domene består av flere punkter scoret på en 4-punkts skala fra 0 (ingen vanskelighet) til 3 (ikke i stand til å utføre). For scoring ble det høyeste punktet innen hvert domene brukt, og gjennomsnittet av disse scorene genererte Funksjonsindeksen, som representerte den generelle graden av funksjonshemming.

Alle pasienter i eksperimentgruppen fikk leflunomid sammen med eksisterende metotreksat. Leflunomid vil bli foreskrevet som en daglig oral dose før måltid basert på vekt: 10mg for pasienter 10 til <20kg, 15mg for pasienter 20-40kg og 20mg for pasienter >40kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). All medisin ble kjøpt fra ett enkelt farmasøytisk selskap. Sammen med leflunomid fikk alle studiedeltakerne i denne gruppen MTX subkutant i en dose på 15 mg/m²/uke i en enkelt ukentlig dose. Deltakere i kontrollgruppen fikk eksisterende MTX subkutant i en dose på 15 mg/m²/uke i en enkelt ukentlig dose om natten. Med tanke på høyt sykdomsaktivitetsnivå ble steroid fortsatt i lav brodose på 0,5-1mg/kg/dag og deretter stoppet ved gradvis nedtrapping i begge grupper. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler ble fortsatt etter behov (Chickermane og Khubchandani, 2013).

Alle deltakerne fikk kalsium og vitamin D-kombinasjon sammen med folat/folinsyre rutinemessig i dosen 1000 mg kalsium og 400 vitamin D daglig og folat/folinsyre 5 mg en gang i uken. Ingen andre konvensjonelle eller biologiske DMARDer ble brukt i begge grupper og ingen andre DMARDer bortsett fra metotreksat vil heller ikke bli gitt før leflunomid.

Blod ble tatt fra pasientene ved venepunksjon for følgende basislinjelaboratorietester: Full blodstatus (CBC) med SR, Serum ALT, Serum Kreatinin, Revmatoid faktor, antinukleært antistoff, bryst-røntgen, Mantoux-test, HBsAg, rutinemessig og mikroskopisk undersøkelse av urin ble utført.

Alle labtester ble fullført ved BMU. Blodstatus med SR og rutinemessig og mikroskopisk undersøkelse av urin ble utført ved Klinisk patologiavdeling. S.ALT, S.Kreatinin ble utført ved Avdeling for Biokjemi og HBsAg ble utført ved Avdeling for Virologi, BMU. Bryst-røntgen ble utført ved Avdeling for Radiologi og Bildebehandling, BMU.

Alle pasientene ble fulgt opp innledningsvis ved 6., 12. og deretter ved 24. uke for å vurdere klinisk og laboratoriemessig status for sykdomsaktivitet og for å identifisere eventuelle bivirkninger.

Sammen med klinisk oppfølging ble undersøkelser inkludert Hb%, TLC, DC, PLT, SR, serum ALT, serum kreatinin, urin R/E utført ved planlagt oppfølging. I henhold til JADAS-27 kriterier ble basislinjemålinger sammenlignet med de oppnådd ved 6., 12. og 24. ukers oppfølging.

Kontinuerlig kommunikasjon ble opprettholdt med studiedeltakere via mobiltelefon for å sikre medikamentoverholdelse og oppfølgingsbesøk. Pasienter som utviklet alvorlige legemiddelassosierte bivirkninger som organpåvirkning eller pasienter som krevde sykehusinnleggelse ble avbrutt fra behandlingen.