Estudo Comparativo de Leflunomida mais Metotrexato versus Monoterapia com Metotrexato em Doentes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Refratária (JIA)

Desenho do estudo:

Ensaio controlado randomizado, nível aberto, design paralelo

Local do estudo:

Departamento de Reumatologia Pediátrica (clínica externa e internamento), Departamento de Pediatria, Universidade Médica do Bangladesh

Período do estudo:

De março de 2024 a janeiro de 2026.

População do estudo:

Todos os casos diagnosticados de Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Refratária (AIJ) de acordo com ILAR, 2001, não responsivos à metotrexato (na dose padrão de 15mg/m² de área de superfície corporal pelo menos 3-6 meses) como monoterapia ou juntamente com baixa dose de esteróide como terapia de ponte, que frequentaram a Divisão de Reumatologia Pediátrica (clínica externa e internamento), Departamento de Pediatria da BMU, durante o período do estudo, constituíram a população do estudo.

Método de amostragem:

Foi realizada amostragem intencional.

Tamanho da amostra: 50

Critérios de inclusão:

Todos os casos diagnosticados de Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Refratária (AIJ) de acordo com ILAR, 2001, não responsivos à metotrexato (na dose padrão de 15mg/m² de área de superfície corporal pelo menos 3-6 meses) como monoterapia ou juntamente com baixa dose de esteróide como terapia de ponte, que frequentaram a Divisão de Reumatologia Pediátrica (clínica externa e internamento), Departamento de Pediatria da BMU, durante o período do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Um paciente com distúrbios infecciosos prévios ou atuais, incluindo tuberculose ativa/latente, e/ou H/O de infeções crónicas ou recorrentes graves, incluindo infeções oportunistas.
2. Um paciente com leucopenia (contagem de glóbulos brancos < 3000/mm3), neutropenia (contagem de neutrófilos < 1000/mm3) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100000/mm3).
3. Creatinina sérica > limite superior do intervalo de referência normal.
4. Alanina aminotransaminase (ALT) mais de 2 vezes o limite superior normal.
5. Todos os casos diagnosticados de AIJ poliarticular refratária que não deram consentimento durante o período do estudo.

Variáveis do estudo:

Variáveis de características clínicas

• Idade
• Género
• Idade ao início da doença
• Grupo etário
• Duração da doença
• Avaliação global do médico 0-10cm EVA
• Avaliação global do pai/paciente 0-10 cm EVA
• Contagem de articulações ativas (0-27 articulações)

Variáveis laboratoriais:

• Hemograma completo com VHS
• ALT sérica
• Creatinina sérica
• Exame sumário de urina

Variáveis de resultado:

Para Eficácia:

1. Melhoria de acordo com os critérios JADAS-27
2. Melhoria funcional por CHAQ-B (DI)

Para Segurança:

1. Qualquer infeção e alergias
2. Elevação das enzimas hepáticas
3. Anormalidades hematológicas (Hb, Contagem total, Diferenciais, Contagem de plaquetas).
4. Elevação da Creatinina sérica.

Procedimento do estudo:

Neste ensaio controlado randomizado, foram avaliados 50 casos diagnosticados de AIJ poliarticular refratária que preenchiam os critérios de inclusão de acordo com ILAR, 2001. As crianças com infeções agudas, doença renal crónica, doença hepática crónica, quaisquer distúrbios linfoproliferativos e crianças ou pais que não estavam dispostos a dar o seu consentimento foram excluídas do estudo.

Após aprovação pelo Comité de Revisão Institucional (IRB), BMU, foi obtido consentimento informado documentado de todos os pacientes ou pais ou cuidadores e assentimento foi obtido de participantes acima de 7 anos após avaliação informal na clínica.

Um questionário pré-desenhado foi preenchido para todos os pacientes, completado para cada paciente através de entrevista aos seus pais e também dos seus registos médicos. Na BMU, cada paciente externo e internado é atribuído um número da Clínica de Reumatologia e Imunologia Pediátrica (PRIC) e fornecido com um livro de registo no qual as queixas clínicas, achados de exame, resultados de investigação, estado da doença, detalhes do tratamento e planos de seguimento são sistematicamente documentados em cada visita. A mesma informação é simultaneamente inserida numa base de dados baseada na web (paedrhum.com) para armazenamento eletrónico seguro.

Após inscrição no estudo, os pacientes foram alocados por randomização simples usando software de alocação aleatória versão 2.0 no grupo experimental e grupo de controlo. 25 pacientes foram incluídos em cada grupo. Histórico médico abrangente foi recolhido incluindo idade à apresentação, idade ao diagnóstico, apresentação clínica inicial, uso de esteróides, AINEs e DMARDs. Será realizado um exame físico completo incluindo articulações dolorosas, articulações inchadas, limitação de movimento nas articulações, linfadenopatia, erupção cutânea, hepatomegalia e/ou esplenomegalia e serosite será avaliada. Foram realizadas investigações basais incluindo Hb%, contagem total de leucócitos (TLC), contagem diferencial (DC), contagem de plaquetas (PLT), VHS, ALT sérica, creatinina sérica, fator reumatoide, anticorpo antinuclear, radiografia de tórax, exame rotineiro e microscópico de urina.

A atividade da doença foi avaliada usando um questionário padronizado contendo JADAS-27 (Pontuação de Atividade da Doença de Artrite Juvenil em 27 articulações) - tornozelos, joelhos, ancas, articulações metacarpofalângicas (da primeira à terceira), articulações interfalângicas proximais, pulsos, cotovelos e coluna cervical, que inclui número de articulações com doença ativa (articulações inchadas, articulações dolorosas e restrição de movimento), avaliação global da atividade da doença pelo médico e pelo paciente e reagente de fase aguda (VHS).

Avaliação global da atividade da doença pelo médico e pelo paciente/pai foi realizada usando a escala visual analógica (EVA). Foi utilizada uma linha horizontal de 0-10 cm para representar o estado da avaliação global da atividade da doença. A linha começa em zero indicando ausência de atividade da doença e o extremo final da linha é 10 cm que indica que a atividade da doença é máxima (100%). Desde a visita inicial até à visita de seguimento, a EVA foi avaliada pelo investigador e foi obtida opinião da equipa de reumatologia. Quando um paciente marcou a linha no ponto de 7 cm da EVA, foi avaliado como 70% de atividade da doença, subsequentemente 5 cm e 3 cm indicaram 50% e 30% de atividade da doença.

VHS que foi convertido para uma escala de 0 a 10 pela seguinte fórmula - {VHS (mm na 1ª hora) - 20}/10

**VHS com valores < 20 mm na 1ª hora foram convertidos para 0 e valores >120 mm na 1ª hora foram convertidos para 10.

Uma pontuação global de 0 a 57 foi obtida calculando o JADAS-27 como a soma aritmética das pontuações dos seus quatro componentes. Uma pontuação JADAS-27 superior a 8,5 é indicativa de alta atividade da doença, enquanto uma pontuação de 3,9 a 8,5 indica atividade moderada da doença, 1,1 a 3,8 indica baixa atividade da doença e ≤1 indica ausência de atividade da doença.

Avaliação funcional foi realizada por CHAQ-B (DI) que tem oito domínios funcionais: vestir e cuidados pessoais, levantar de uma posição sentada, comer, andar, higiene pessoal, alcançar, agarrar e atividades diárias. Cada domínio consiste em vários itens pontuados numa escala de 4 pontos variando de 0 (sem dificuldade) a 3 (incapaz de realizar). Para pontuação, foi utilizado o item de pontuação mais alta dentro de cada domínio, e a média destas pontuações gerou o Índice de Incapacidade, que representou o grau global de comprometimento funcional.

Todos os pacientes do grupo experimental receberam leflunomida juntamente com metotrexato existente. Leflunomida será prescrita como dose oral única diária antes da refeição com base no peso: 10mg para pacientes 10 a <20kg, 15mg para pacientes 20-40kg e 20mg para pacientes >40kg (Rabinovich, 2024, p. 1466). Cada medicação foi comprada de uma única empresa farmacêutica. Juntamente com leflunomida, todos os participantes do estudo deste grupo receberam MTX subcutaneamente numa dose de 15 mg/m2/semana numa dose semanal única. Participantes do grupo de controlo receberam MTX existente subcutaneamente numa dose de 15 mg/m²/semana numa dose semanal única à noite. Considerando o alto nível de atividade da doença, os esteróides foram continuados em baixa dose de ponte a 0,5-1mg/kg/dia e depois foram interrompidos por redução gradual em ambos os grupos. Anti-inflamatórios não esteroides foram continuados conforme necessário (Chickermane e Khubchandani, 2013).

Todos os participantes receberam combinação de cálcio e vitamina D juntamente com ácido fólico/folínico rotineiramente na dose de 1000 mg de cálcio e 400 vitamina D diariamente e ácido fólico/folínico 5 mg uma vez por semana. Nenhum outro DMARD convencional ou biológico foi usado em ambos os grupos e nenhum outro DMARD além de metotrexato também não será dado antes da leflunomida.

Foi colhido sangue dos pacientes por venopunção para os seguintes testes laboratoriais basais: Hemograma Completo (CBC) com VHS, ALT Sérica, Creatinina Sérica, Fator Reumatoide, Anticorpo Antinuclear, CXR, Teste de Mantoux, HBsAg, exame rotineiro e microscópico de urina foram realizados.

Todos os testes laboratoriais foram completados na BMU. Hemograma completo com VHS e exame rotineiro e microscópico de urina foram realizados no Departamento de Patologia Clínica. ALT sérica, Creatinina sérica foram realizadas no Departamento de Bioquímica e HBsAg foi realizado no Departamento de Virologia, BMU. Radiografia de tórax foi realizada no Departamento de Radiologia e Imagiologia, BMU.

Todos os pacientes foram acompanhados inicialmente na 6ª, 12ª e depois na 24ª semana para avaliar o estado clínico e laboratorial da atividade da doença e identificar quaisquer efeitos adversos.

Juntamente com o acompanhamento clínico, investigações incluindo Hb%, TLC, DC, PLT, VHS, ALT sérica, creatinina sérica, exame sumário de urina foram realizadas no acompanhamento programado. De acordo com os critérios JADAS-27, as medições basais foram comparadas com as obtidas no acompanhamento das 6 semanas, 12 semanas e 24 semanas.

Foi mantida comunicação contínua com os sujeitos do estudo por telemóvel para garantir adesão à medicação e visitas de seguimento. Pacientes que desenvolveram reações adversas graves associadas à medicação como envolvimento de órgãos ou pacientes que necessitaram de internamento hospitalar foram descontinuados da terapia.