Jämförande studie av Leflunomid plus Metotrexat kontra Metotrexat monoterapi hos patienter med refraktär polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA)

Studiedesign:

Randomiserad kontrollerad studie, Öppen nivå, Parallell design

Studieplats:

Avdelningen för Pediatrisk Reumatologi (OPD-klinik och slutenvård), Pediatriska avdelningen, Bangladesh Medical University

Studieperiod:

Från mars 2024 till januari 2026.

Studiepopulation:

Alla diagnostiserade fall av Refraktär Polyartikulär Juvenil Idiopatisk Artrit (JIA) enligt ILAR 2001 som inte svarat på metotrexat (i standarddos av 15mg/m² kroppsyta under minst 3-6 månader) som monoterapi eller tillsammans med lågdossteroid som övergångsterapi som besökte Pediatriska Reumatologiavdelningen (OPD-klinik och slutenvård), Pediatriska avdelningen vid BMU under studieperioden utgjorde studiepopulationen.

Urvalsmetod:

Målinriktat urval genomfördes.

Urvalsstorlek: 50

Inklusionskriterier:

Alla diagnostiserade fall av Refraktär Polyartikulär Juvenil Idiopatisk Artrit (JIA) enligt ILAR 2001 som inte svarat på metotrexat (i standarddos av 15mg/m² kroppsyta under minst 3-6 månader) som monoterapi eller tillsammans med lågdossteroid som övergångsterapi som besökte Pediatriska Reumatologiavdelningen (OPD-klinik och slutenvård), Pediatriska avdelningen vid BMU under studieperioden.

Exklusionskriterier:

1. Patient med tidigare eller nuvarande infektionssjukdomar, inklusive aktiv/latent tuberkulos, och/eller anamnes på kroniska eller återkommande allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner.
2. Patient med leukopeni (Vitt blodkroppar < 3000/mm³), neutropeni (Neutrofiler < 1000/mm³) och trombocytopeni (Trombocyter < 100000/mm³).
3. Serumkreatinin > övre gränsvärde för normalreferensintervall.
4. Alaninaminotransaminas (ALT) mer än 2 gånger övre normalgräns.
5. Alla diagnostiserade fall av refraktär polyartikulär JIA som inte gav samtycke under studieperioden.

Studievariabler:

Kliniska karakteristikvariabler

• Ålder
• Kön
• Ålder vid sjukdomsdebut
• Åldersgrupp
• Sjukdomsduration
• Läkarens globala bedömning 0-10cm VAS
• Förälderns/patientens globala bedömning 0-10 cm VAS
• Aktiv ledräkning (0-27 leder)

Laboratorievariabler:

• Blodstatus med SR
• S-ALT
• S-kreatinin
• Urinsticka med mikroskopi

Utfallsvariabler:

För Effekt:

1. Förbättring enligt JADAS-27-kriterier
2. Funktionell förbättring genom CHAQ-B (DI)

För Säkerhet:

1. Någon infektion och allergier
2. Förhöjda leverenzymer
3. Hematologiska avvikelser (Hb, Totalt antal, Differentialräkning, Trombocyter).
4. Förhöjt S-kreatinin.

Studieprocedur:

I denna randomiserade kontrollerade studie utvärderades 50 diagnostiserade fall av refraktär polyartikulär JIA som uppfyllde inklusionskriterier enligt ILAR 2001. Barn med akuta infektioner, kronisk njursjukdom, kronisk leversjukdom, några lymfoproliferativa sjukdomar och barn eller föräldrar som inte var villiga att ge sitt samtycke exkluderades från studien.

Efter godkännande av Institutional Review Board (IRB), BMU, togs dokumenterat informerat samtycke från alla patienter eller föräldrar eller vårdgivare och samtycke togs från deltagare över 7 år efter informell bedömning på kliniken.

Ett förutbestämt frågeformulär fylldes i för alla patienter genom intervjuer med deras föräldrar och från deras journaler. Vid BMU tilldelas varje öppen och sluten patient ett Pediatrisk Reumatologi och Immunologi Klinik (PRIC)-nummer och förses med en journalbok där kliniska besvär, undersökningsfynd, undersökningsresultat, sjukdomsstatus, behandlingsdetaljer och uppföljningsplaner systematiskt dokumenteras vid varje besök. Samma information matas samtidigt in i en webbaserad databas (paedrhum.com) för säker elektronisk lagring.

Efter inkludering i studien allokerades patienter genom enkel randomisering med randomiseringsprogram version 2.0 till experimentgrupp och kontrollgrupp. 25 patienter ingick i varje grupp. Omfattande medicinsk anamnes togs inklusive ålder vid presentation, ålder vid diagnos, initial klinisk presentation, användning av steroid, NSAID och DMARD. En fullständig fysisk undersökning utfördes inklusive ömma leder, svullna leder, rörelsebegränsning i leder, lymfadenopati, hudutslag, hepatomegali och/eller splenomegali och serosit bedömdes. Baslinjeundersökningar utfördes inklusive Hb%, totalt leukocytantal (TLC), differentialräkning (DC), trombocyttal (PLT), SR, serum ALT, serumkreatinin, reumatoidfaktor, antinukleära antikroppar, bröströntgen, rutin- och mikroskopisk undersökning av urin.

Sjukdomsaktivitet utvärderades med ett standardiserat frågeformulär innehållande JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity score i 27 leder) - anklar, knän, höfter, metacarpofalangeallederna (från första till tredje), proximala interfalangeallederna, handleder, armbågar och cervikalkotor som inkluderar antal leder med aktiv sjukdom (svullna leder, ömma leder och rörelsebegränsning), läkarens och patientens globala bedömning av sjukdomsaktivitet och akutfasreaktant (SR).

Global bedömning av sjukdomsaktivitet av läkare och patient/förälder gjordes med visuell analog skala (VAS). En 0-10 cm horisontell linje togs för att representera status för global bedömning av sjukdomsaktivitet. Linjen börjar vid noll vilket indikerar frånvaro av sjukdomsaktivitet och linjens yttersta ändar är 10 cm vilket indikerar att sjukdomsaktiviteten är maximal (100%). Från initialt besök till uppföljningsbesök bedömdes VAS av forskaren och åsikter togs från reumatologiteamet. När en patient markerade linjen vid 7 cm-punkten på VAS bedömdes det som 70% sjukdomsaktivitet, därefter indikerade 5 cm och 3 cm 50% respektive 30% sjukdomsaktivitet.

SR som omvandlades till en skala från 0 till 10 med följande formel - {SR (mm på 1:a timmen) - 20}/10 **SR med värden < 20 mm på 1:a timmen omvandlades till 0 och värden >120 mm på 1:a timmen omvandlades till 10.

Ett globalt poäng från 0 till 57 erhölls genom att beräkna JADAS-27 som den aritmetiska summan av poängen för dess fyra komponenter. Ett JADAS-27-poäng högre än 8,5 indikerar hög sjukdomsaktivitet, medan ett poäng på 3,9 till 8,5 indikerar måttlig sjukdomsaktivitet, 1,1 till 3,8 indikerar låg sjukdomsaktivitet och ≤1 indikerar ingen sjukdomsaktivitet.

Funktionsbedömning gjordes med CHAQ-B (DI) som har åtta funktionella domäner: klädsel och personlig vård, resa från sittande position, äta, gå, personlig hygien, nå, greppa och dagliga aktiviteter. Varje domän består av flera punkter poängsatta på en 4-gradig skala från 0 (ingen svårighet) till 3 (kan inte utföra). För poängsättning användes den högsta punkten inom varje domän, och genomsnittet av dessa poäng genererade Disability Index, som representerade den övergripande graden av funktionsnedsättning.

Alla patienter i experimentgruppen gavs leflunomid tillsammans med befintligt metotrexat. Leflunomid ordineras som en daglig oral dos före måltid baserat på vikt: 10mg för patienter 10 till <20kg, 15mg för patienter 20-40kg och 20mg för patienter >40kg (Rabinovich, 2024, s. 1466). Varje medicin köptes från ett enda läkemedelsföretag. Tillsammans med leflunomid fick alla studiedeltagare i denna grupp MTX subkutant i dosen 15 mg/m²/vecka i en enda veckodos. Deltagare i kontrollgruppen gavs befintligt MTX subkutant i dosen 15 mg/m²/vecka i en enda veckodos på kvällen. Med hänsyn till hög sjukdomsaktivitetsnivå fortsattes steroid i låg övergångsdos på 0,5-1mg/kg/dag och sedan avslutades det genom gradvis minskning i båda grupperna. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel fortsattes vid behov (Chickermane och Khubchandani, 2013).

Alla deltagare fick kalcium- och D-vitaminkombination tillsammans med folsyra/folinsyra rutinmässigt i dosen 1000 mg kalcium och 400 D-vitamin dagligen och folsyra/folinsyra 5 mg en gång i veckan. Inga andra konventionella eller biologiska DMARD användes i någon grupp och inga andra DMARD utom metotrexat kommer inte heller att ges före leflunomid.

Blod togs från patienterna genom venpunktion för följande baslinjelaboratorietester: Komplett blodstatus (CBC) med SR, Serum ALT, Serumkreatinin, Reumatoidfaktor, antinukleära antikroppar, CXR, Mantoux-test, HBsAg, rutin- och mikroskopisk undersökning av urin utfördes.

Alla labbtester slutfördes från BMU. CBC med SR och rutin- och mikroskopisk undersökning av urin utfördes från Klinisk patologiavdelningen. S-ALT, S-kreatinin utfördes på Biokemiavdelningen och HBsAg utfördes på Virologiavdelningen, BMU. Bröströntgen utfördes på Radiologi och Bilddiagnostikavdelningen, BMU.

Alla patienter följdes upp initialt vid 6:e, 12:e och sedan vid 24:e veckan för att bedöma klinisk och laboratoriemässig status för sjukdomsaktivitet och identifiera eventuella biverkningar.

Tillsammans med klinisk uppföljning utfördes undersökningar inklusive Hb%, TLC, DC, PLT, SR, serum ALT, serumkreatinin, urinsticka med mikroskopi vid schemalagd uppföljning. Enligt JADAS-27-kriterier jämfördes baslinjemätningar med de som erhölls vid 6:e veckans, 12:e veckans och 24:e veckans uppföljning.

Kontinuerlig kommunikation upprätthölls med studiedeltagare via mobiltelefon för att säkerställa läkemedelsföljsamhet och uppföljningsbesök. Patienter som utvecklade allvarliga läkemedelsassocierade biverkningar som organskador eller patienter som krävde sjukhusinläggning avbröts från terapin.